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摘 要

查阅文献发现，达格列净由百时美施贵宝和阿斯利康公司开发研制，最早的发明专利始见于2006年。目前所查到的合成路线，有的只是反应条件不同，反应的中间产物稍有不同，但是总体思路都不尽相同。在所有路线中，关键步骤大多需要在零下78摄氏度加入丁基锂反应，该反应条件不但不利于实验室操作且反应过程中加入的大量丁基锂具有强大的危险性。从反应条件控制和实验安全性的角度来考虑，本实验以5-碘-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰基化、还原等反应，通过还原羰基得到4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯缩合、异头碳羟基醚化、脱保护得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以三乙基硅烷还原脱除甲氧基、乙酐酯化、水解等反应制得降糖药达格列净，最终总收率约94%。

关键词：酰氯化；傅克酰基化； 聚甲基氢硅氧烷

Synthesis of Intermediate 4-iodo-Dag column net 1-chloro-2- (4-ethoxy-benzyl) benzene

Abstract

Literature review found that Dag column net developed by the Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca, the first beginning in the 2006 patent. Currently found in synthetic route, there are only different reaction conditions, the reaction intermediates are slightly different, but the general idea is different. In all routes, the key step is often required at minus 78 degrees Celsius was added butyl lithium reaction, the reaction conditions are not only detrimental laboratory and the reaction process by adding a large number of butyl lithium with a strong risk. From the reaction conditions to control and experimental safety point of view, this experiment 5-iodo-2-chloro benzoic acid as raw materials, chloride, Friedel-Crafts acylation, reduction reaction, by reduction of the carbonyl group to give 5-iodo -2 - chloro-4"-ethoxy diphenyl methane, and then with 2,3,4,6-tetra--O- trimethylsilyl -D- glucopyranose acid 1,5-lactone condensation, anomeric carbon etherified hydroxy, deprotection to give 2-chloro-5- (1-methoxy -I- -D- glucopyranosyl) -4"-ethoxy diphenyl methane, then triethylsilane reductive removal methoxy, acetic anhydride esterification and hydrolysis reaction of hypoglycemic Dag column net, final overall yield of about 94%

Keywords: Acylation; Friedel-Crafts acylation; PMHS

目录

达格列净中间体4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯的合成 I

摘要 I

Abstract II

1.1 前言 1

1.2 达格列净简介[1~2] 1

1.2.1 达格列净的药理作用[2] 1

1.2.2 达格列净的吸收及代谢 2

1.2.3 达格列净的安全性 2

1.2.4 达格列净的晶型 2

1.3 达格列净的合成进展[3~7] 2

1.4 本文的研究内容和意义 4

第二章 达格列净的合成 6

2.1前言 6

2.2 实验部分 6

2.2.1 试剂 6

2.2.2 仪器 6

2.2.3 分析仪器 7

2.2.4 试剂及原料的物理化学性质 7

2.2.5 实验步骤[6] 8

2.2.5.1 中间体2-氯-5-碘苯甲酰氯的合成 8

2.2.5.2 中间体5-碘-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成 8

2.2.5.3 产物4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯的合成 9

2.3 实验结果与讨论 9

2.3.1 反应机理 9

2.3.2 合成结果讨论 10

2.3.3 红外光谱表征 11

2.3.4 1H-NMR表征 11

2.4 小结 12

第三章 结论与展望 13

3.1 结论 13

3.1.1 4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯的合成讨论总结 13

3.2 展望 13

致 谢 15

参考文献 16

附录 17

第一章 引 言

1.1 前言

糖尿病是一种内分泌代谢疾病，具有遗传性、易感染性，环境因素对糖尿病的影响很大，严重的情况下会致使发病。随着社会经济的发展，人们的生活方式生活环境发生改变 (摄入能量增加而运动减少等)及人口老龄化增加，2型糖尿病的发病机率在全球范围内，每年都呈现出上升的趋势，最为突出的是发展中国家的2型糖尿病发病机率增长速度 (预计到2025年可能增加170%)，呈现出流行趋势。继心血管病和肿瘤之后，糖尿病逐渐成为威胁到人们身体健康和生命安全的非传染性疾病。由此看来，研究出治疗2型糖尿病的药物刻不容缓。

1.2 达格列净简介^[1~2]

达格列净，英文名称：Dapagliflozin，化学名称：2-氯-5-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-4’-甲氧基二苯甲烷，为葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂，是针对治疗2型糖尿病的药物。该药物是一种白色固体，无臭味，味微甜后苦，其结构式如下图1.1所示。

图1.1 达格列净的结构式

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