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摘 要

目的是参考原研制剂的处方以及干混悬剂的特定处方构成，筛选头孢地尼干混悬的处方和用量，筛选出一个较为理想的处方和制备方法。方法是进行原辅料试验确定辅料对药物稳定性、质量无影响。 然后进行处方筛选,即对辅料种类和用量筛选，最后确定生产工艺。

关键词：头孢地尼干混悬剂；原辅料相容性试验；处方筛选；工艺研究

The study on prescription of cefdinir dry suspension agent

Abstract

The purpose is to prescription reference the original prescription and dry suspension agent of prescription,screening of prescription and dosage of cefdinir dry suspension agent.,screened a more ideal prescription and preparation method . Approach is to make raw materials test to determine the materials will not affect the stability and quality of the drug. Then ,Screening for type and amount of materials . At last,determine the production process.

Key words: cefdinir dry suspension agent； raw materials compatibility test；prescription screening；

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 研究背景及意义 1

1.2 国内外现状 1

1.3 发展趋势 1

第二章 实验研究 3

2.1 处方设计 3

2.2 处方筛选及优化 3

2.2.1 助悬剂种类和用量的筛选 3

2.2.2 稀释剂和矫味剂、芳香剂种类和用量的筛选 4

2.2.3 润滑剂种类和用量的筛选 5

2.3 原辅料相容性试验 6

2.3.1 试验方法 6

2.3.2 试验结果及分析 6

2.4 工艺研究 14

2.4.1 干法制粒的颗粒目数的研究 14

2.4.2 干法制粒的颗粒硬度的研究 15

第三章 总 结 18

致 谢 19

参考文献（References） 20

第一章 绪 论

1.1 研究背景及意义

头孢地尼是由日本藤泽株式工业会社原研的第三代口服广谱抗生素^[1]，化学名称：[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基^[2]。 1991年首次在日本上市,1997年被美国食品药品管理局(FDA)批准临床使用,2001年国产头孢地尼获准在中国上市^[3]。 头孢地尼是在头孢克肟的基础上进行结构修饰而得的，头孢地尼作为第三代头孢菌素，该药口服进入人体后通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用，克服了第三代头孢菌素类抗生素对G^＋菌作用弱的不足，对G^＋、G^-菌均有很强的杀灭作用，尤其对大部分β-内酰胺酶稳定，能够在治疗的第一阶段就具有足够的抗菌能力而避免耐药性的产生^[3]。临床上广泛应用于内科、外科、皮肤科、妇产科、泌尿科等敏感细菌导致的感染，并被评价为是一个高效、安全、方便的第三代头孢类口服抗菌药物。

1.2 国内外现状

在日本，1759例接受头孢地尼的临床研究中，有效率为84.3% (1240例/1471例）。对各 种感染的有效率分别为潜在性化脓性疾病86. 7% (222例/256例）、外科领域感染87. 9% (51 例/58例）、呼吸系统感染症83. 7% (339例/405例）、尿路感染症83. 9% (376例/448例）、 妇产科感染症88.3% (127例/143例）、眼科感染症88. 1% (37例/42例）、耳鼻喉科感染症73.9% (88例/119例）^[4]。

据Watanabe等报道，体外抗菌实验证明，头孢地尼在临床多年使用后，其对临床主要致病菌的抗齒活性没有降低。近期中国人民解放军总医院临床药理基地对头孢地尼等6种抗生素的体外抑菌实验表明，对国内临床分离的致病菌，头孢地尼具有很高的杀灭作用（包括对第r、 二代头孢菌素产生耐药性的菌株）^[4]。基于头孢地尼抗"菌谱广、后效时间长的特点，它完全胜任于贯序疗法。

截至2008年，头孢地尼在美国是销量最高的头孢类抗生素，其仿制药销售额超过5.85亿美元。 2001年天津市中央药业有限公司生产的头孢地尼胶囊在国内上市，商品名为世扶尼。目前国内已批准的原料药厂家是天津医药集团津康制药、浙江永宁药业股份、江苏豪森医药集团连云港宏创医药和四川方向药业等四家；生产的分散片是天津市中央药业、广东博洲药业、深圳致君制药、天津市津兰药业；胶囊剂是江苏豪森药业股份和天津医药集团津康制药。其中头孢地尼颗粒规格

50mg，目前仅有进口，国内尚未批准厂家上市生产^[5]。

1.3 发展趋势

1999-2000年全世界医药产品的销售额中抗感染药物为第四位，且销售额呈持续增长趋势。而在中国，抗感染药物则占总销售额的首位，其中头孢菌类药物的消耗金额大约占医院抗生素金额的50%左右，所占份额最大，受到广大医生和患者的普遍认可^[4]，而国内的生产厂家少，品种单一。

就头孢制剂及复方头孢制剂药物而言，2013年国内16城市样本医院头孢类药物用药金额为61.17亿元，其中注射剂药物占据了84.66%，口服制剂占据了15.34%，居前五位的口服头孢制剂药物是头孢地尼、头孢克肟、头孢克洛、头孢丙烯和头孢呋辛酯。在样本医院数据分析中，适用于儿童专用头孢类口服药物占口服头孢制剂的30%左右，大约在5亿元左右，而放大后测算，将达数十亿元的市场规模。

头孢地尼是国家医保目录中的品种，近年来一直处于快速增长期。数据显示，2013年国内16城市样本医院口服抗菌药物品种中，头孢地尼以3亿多元居于首位，同比上一年增长了7.96%^[5]。同样在医院儿童使用的头孢颗粒剂和分散片等药物也是居于第一位的药物，随着国家对抗生素临床合理应用的引导和国家医疗保障体系的不断完善，头孢地尼口服类抗生素仍是具有成长性的品种。

第二章 实验研究

2.1 处方设计

日本安斯泰来生产的头孢地尼颗粒剂（商品名：全泽复 ,规格：1g：0.1g）含有的辅料包括：白糖、羟丙基纤维素、西黄耆胶粉、香精、香草醛、丙二醇、阿拉伯胶、糊精、水合二氧化硅、红色102号。分析原研处方信息，白糖、糊精为填充稀释剂，羟丙基纤维素、西黄耆胶粉、阿拉伯胶为增稠剂，香精、香草醛为矫味剂，丙二醇为稳定剂或溶剂，水合二氧化硅为助流剂，红色102号为着色剂。

结合干混悬剂的处方组成，故考虑选用乳糖、山梨醇和蔗糖进行稀释剂筛选，选用黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）、羟丙基纤维素（HPC）、卡波姆和羟丙基纤维素进行助悬剂筛选，矫味剂选择阿斯巴甜、香精和甜菊素，润滑剂和助流剂选用二氧化硅和硬脂酸镁。由于剂型为干混悬剂，故需考察沉降体积比，以性状、口味、沉降体积比、流动性和溶出为主要指标筛选处方。

2.2 处方筛选及优化

由于本品中主药头孢地尼溶解度性能很差，在水中不溶，难溶性药物固体制剂的体外溶出度检查是反应药品质量的重要参数，而由于剂型为干混悬剂，故需要对沉降体积比、口感以及流动性做相应的研究，因此重点围绕有关物质影响的评价基础上，处方筛选过程中将以改善溶出度、沉降体积比、口感和流动性，以日本原研产品全泽复的溶出为参考依据，进行辅料种类和用量的筛选。

2.2.1 助悬剂种类和用量的筛选

考察不同种类的助悬剂对头孢地尼干混悬剂的沉降体积比的影响，选择合适的助悬剂种类和用量，采用干法制粒制备下列处方：

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