论文总字数：19362字

摘 要

由于注射剂是通过直接注入血液系统进行作用，可能迅速引发一系列不良反应，因而生产过程中对其质量要求较高。据统计数据显示，在所有药品剂型当中，注射剂是发生不良反应事件最多的，其不良反应的发生与产品质量息息相关，承担着比较高的质量风险。在注射剂生产过程使用风险管理的方法和工具对可能出现或已存在的质量风险进行识别和控制，不仅能够将产品质量从过程控制和检验控制转为预防为主，还能够令制药企业集中利用有限资源应对风险事件，从而实现管理效益最大化，最为重要的是能够保证注射剂的出厂质量以确保患者的用药安全。

本文以最终灭菌小容量注射剂的生产工艺为例，着重讨论其各个生产环节中无菌控制的风险管理，从人员、设备、物料、生产过程和洁净环境五个方面对于注射剂生产的各个风险因子进行识别和评估。根据注射剂生产过程的特点和需要，结合Borda序值法改进传统的风险排序矩阵，建立新模型。通过科学的风险排序模型的进一步分析计算和综合评分，帮助企业定性定量的认识生产过程中存在的风险，确定生产过程中风险事件的优先处理排序。注射剂生产企业通过对这些环节的严格风险控制，达到最大化的管理效益，确保注射剂各项指标符合要求，从而保证患者的用药安全。

关键词：注射剂；风险管理；风险排序和筛选；无菌控制

Application research of using improved risk ranking and filtering tool to analysis the quality control risk during injection production

Abstract

Because the injection does its work by being injected directly into the blood system, they may quickly cause a series of adverse drug reactions which makes them a special kind of dosage form comparing to other dosage forms. As the dosage form which has the most adverse drug reactions affairs, the injection will be required to have higher quality standards. So the injection will have higher quality risk at the same time. In the process of injection production, it is necessary to use some methods and tools of risk management to recognize and control the quality risk which has already exist or will appear. For it will not only to maintain the quality of the product by prevention of risk instead of process control or inspection control, but also help the enterprises to allocate resources reasonably to prevent risk events which will makes the maximum management benefits. And what the most important is that it will guarantee the quality of injection to make sure the medication safety of patients.

In this paper, I take the final sterilization technology of small capacity injection for example to discusses the sterile control of the risk management in each production link and identify and evaluate each risk factor of injection production through five aspects of the personnel, equipment, materials, production process and clean environment. And in this paper I improved the traditional risk ranking matrix by Borda rank method to built a new model. The enterprises will know the risks existing in the production process quantitatively and qualitatively by the analysis and calculation of the scientific risk ranking model which will help them determine the priority to deal with the risk events in production process. So they can make the maximum management benefits by controlling the risk of production process to guarantee the medication safety of patients.

Key words: Injection; Risk management; Risk ranking and selection; Sterile control

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 注射剂生产风险管理现状 1

1.2 国外风险管理的发展和相关法规 1

1.3 我国GMP对注射剂生产的相关法规 1

1.4 选择风险管理工具 2

1.5 论文选题意义及创新点 2

第二章 注射剂生产无菌控制的关键风险因子 3

2.1 人 员 3

2.1.1人员培训 3

2.1.2 人员卫生 3

2.1.3 无菌操作人员数量 3

2.1.4 非生产人员的进入 3

2.2 设 备 4

2.2.1 设备的选型、安装 4

2.2.2 设备清洗和消毒 4

2.2.3 设备SOP 4

2.3 物 料 4

2.3.1 原辅料质量 4

2.3.2 包装材料 4

2.4 生产过程控制 5

2.4.1 洗瓶、吹瓶 5

2.4.2 配制、过滤 5

2.4.3 注射剂灌封 5

2.4.4 工艺用水 5

2.4.5 注射剂灭菌 5

2.5 洁净环境 6

2.5.1 无菌生产环境的设计 6

2.5.2 空调系统的维护和监测 6

2.5.3 洁净区清洁消毒 6

第三章 常用的风险排序方法 7

3.1 常用的风险排序方法 7

3.1.1 蒙特卡罗模拟法 7

3.1.2 德尔菲法 7

3.1.3层次分析法 7

3.2 风险排序矩阵概述 7

3.3 风险排序矩阵局限 9

第四章 改进风险排序及筛选模型 10

4.1 改进方法的比较与选择 10

4.2 Borda序值法概述 10

4.3 建立数学模型 10

第五章 实证研究 12

5.1 新模型应用示范 12

5.2 新模型的评价及总结 14

第六章 课题总结与展望 15

6.1 总 结 15

6.2 展 望 15

谢 辞 16

参考文献(References) 17

第一章 绪 论

1.1 注射剂生产风险管理现状

由于注射剂是通过直接注入血液系统进行作用，并不经由肝脏的首过效应和胃肠道消化，可能迅速引发一系列不良反应，如过敏性休克、血管闭塞、热原反应等。最近几年来，通过国家药监局发布数据中不难看出，药品不良反应事件最为高发的一种剂型就是注射剂，并且不良反应事件发生频率和严重性均较高。注射剂不良反应的发生与产品质量息息相关，这对于注射剂的生产过程质量控制提出了较高的要求，因此也不可避免的承担着较高的质量风险。

近几年来，国内发生了多起严重的注射剂药害事件，多是因为注射剂企业缺少风险意识或没有严格进行风险管理造成的，充分说明了制药企业实行质量风险管理并规范执行的必要性。国内制药企业药品生产风险管理起步晚，普遍存在风险管理体系不完善，缺乏相关的风险意识和经验等问题，整体水平不高，所用的风险管理工具也较为原始和简单，往往很难取得理想中的效果。

1.2 国外风险管理的发展和相关法规

二十世纪60年代开始，风险管理以一门新兴管理科学的姿态逐渐兴起，风靡于企业管理以及项目管理等各个层面，被广泛地运用于金融业、制造业和企业管理中^[1]。美国是第一个将质量风险管理思想运用于制药领域的国家，欧盟紧随其后，纷纷成立了相关机构并出台了一系列有关质量风险管理的法规和指南性文件。

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