论文总字数：15713字

摘 要

目的 : 优化酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的合成工艺。方法：用2-氯-6-甲基苯胺与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯反应制得（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺，与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和水，硫脲采用“一锅法”连续反应制得中间体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺，最后4,6-二氯-2-甲基嘧啶与2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺发生亲核取代反应，最后与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代得到抗肿瘤药物达沙替尼一水化物，总收率44%。

结论：该合成工艺操作简单，反应条件温和，试剂价廉易得，合成成本较低，具有工业化生产前景。

关键词：合成；达沙替尼；中间体

The synthesis of dasatinib

Abstract

Aim:To synthesize dasatinib and optimize its synthetic process. Methods: 2-Chloro -6- methylaniline was acetylated with (E)-3-ethoxyacryloyl chloride to give (E)-N- (2-chloro -6- methylphenyl) -3- ethoxyacrylamid, from witch the key intermediate 2-amino-N-(2-chloro-6- methylphenyl)-5-thiazolecarboxamide was obtanied by one-pot reaction with N-bromosuccinimide and water, and then thiourea. The chloro groups of 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine were successively substituted,and N-hydroxyethylpiperazine to give antitumor agent monohydrate in 44% overall yield. Results: This process was suitable for industrial production because of the simple procedures, mild reaction conditions and lower cost.

Keywords: Synthesis; Dasatinib; Intermediat

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 背景介绍 1

1.2 目前国内外达沙替尼的主要合成路线 1

第二章 达沙替尼的合成路线 4

2.1 仪器与试剂 4

2.2 实验步骤 4

2.2.1 N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺的合成（4） 4

2.2.2 2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成（6） 5

2.2.3 N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺（8） 5

2.2.4 达沙替尼粗品的合成 6

第三章 达沙替尼的精制 9

3.1 达沙替尼的一次精制 9

3.2 达沙替尼的二次精制 9

3.3 精制小结 10

第四章 实验结果分析 12

4.1 生成化合物（4）时温度与收率的关系 12

4.2 生成化合物（8）时叔丁醇钠的用量对收率的影响 12

4.3 生成化合物（8）和（1）时缚酸剂的选择 13

4.4 红外光谱解析 13

第五章 重要化合物合成推广与杂质分析 15

5.1 2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成（6） 15

5.2 β-乙氧基丙烯酰氯的合成（3） 17

5.3 达沙替尼中的的杂质分析 18

第六章 问题及解决方案 18

致 谢 19

参考文献（References）.....................................................................................................................................20

引 言

1.1 背景介绍

达沙替尼（Dasatinib），化学名：N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺[^[1]]。于2006 年中获FDA的优先审批[^[2]]，是由百时美施贵宝公司负责研制[^[3]]，其商品名为Sprycel，有20mg，50mg，70mg，100mg 4种规格[^[4]]。达沙替尼属酪氨酸激酶抑制剂[^[5]]，对成人慢性白血病和白血病治疗失败或者不耐受的患者都有良好的治疗效果，同时还可用于治疗费城 染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病和伊马替尼耐药或不耐受的成人慢性髓细胞白血病[^[6]]。目前认为除病毒学外，遗传因素、放射因素以及化学因素都被认为是诱发白血病的发病原因[^[7]]。该药除美国外还在德国、印度、英国、加拿大、法国、日本、新西兰、韩国等国家上市，2011年9月获批在我国进口。

1.2 目前国内外达沙替尼的主要合成路线

路线①：

图1.1 达沙替尼合成路线①

该路线是以三乙胺为催化剂，通过2-氯-6-甲基苯胺（2）与3-乙氧基丙烯酰氯（3）反应，将所得产物不经分离直接与硫脲发生环合反应得到中间体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺（6）[^[8]]，将4,6-二氯-2-甲基嘧啶（7）和中间体（6）进行亲核取代反应，再次通过亲核取代与N-羟乙基哌嗪（9）反应制得达沙替尼一水化物（1）[^[9]]，总收率为44%。该路线步骤较短，反应条件温和，对设备的要求不苛刻。

路线②：

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