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摘 要

甲磺酸达比加群酯（CAS:872728-81-9），达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群通过剂量依赖性和可逆性的方式对凝血酶靶点进行选择。同时达比加群可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚。

本实验综合比较国内外有关甲磺酸达比加群酯合成工艺，从环境友好、缩短时间和适合工业化生产等方面，选择最合适的合成反应路线，来进行甲磺酸达比加群酯杂质的验证实验。确定以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为原料，经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成醚、酰化，然后分别与甲磺酸或者甲醇、碳酸钾反应生成甲磺酸达比加群酯杂质A、甲磺酸达比加群酯杂质B。

关键词：杂质研究；药物合成；达比加群；原料；反应路线

The research of dabigatran etexilate methanesulfonate impurities

Abstract

Dabigatran etexilate mesylate (CAS:872728-81-9),Dabigatran etexilate is a prodrug Dibigatran,in the body into active Dabigatran and play the anticoagulant effect of the latter through direct inhibition of thrombin.Dabigatran by dose dependent and reversible way to select target thrombin. At the same time, dabigatran can inhibit thrombin induced platelet aggregation.

In this experiment, the comprehensive comparison of domestic and international relevantdabigatran etexilate mesylate in synthesis process,shorten the time, environment friendly andsuitable for industrial production and other aspects of the route of synthesis reaction, to choose the most appropriate, to verify the experimental dabigatran etexilate mesylate impurities .The intermediate ethyl 3-[[3-amino-4-( methylamino) benzoyl]( pyridin-2-yl) amino]-propanoate was prepared from 4-methyl amino-3-nitrobenzoic acid and ethyl 3-( pyridin-2-ylamino) propanoate by chlorination,amidation,neutralization and reduction.Dabigatran etexilate mesylate A was synthesized from 3-[[3-amino-4-( methylamino) benzoyl]( pyridin-2-yl) amino]-propanoate and ( 4-cyanophenyl) glycine by amidation,cyclization,neutralization,amidination,acylation and salification with methane sulfonic acid or Dabigatran etexilate mesylate B were made from methyl alcohol and potassium carbonate.

Keywords: Impurity study;Drug synthesis;Dabigatran;Raw materials;Reaction route.

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 关于血栓的概述 1

1.1.1 血栓大致可分为下以几种类型 1

1.1.2 如何防止血栓 2

1.1.3 抗血栓药物的分类 2

1.2 甲磺酸达比加群酯简介 2

1.2.1 药理作用 3

1.2.2 药代动力学 3

1.2.3 临床应用 3

1.2.5 作用机制 4

第二章 实验部分 5

2.1 实验仪器与药品 5

2.2 主要原料简介 6

2.2.1 4-甲氨基-3-硝基苯甲酸简介 6

2.2.2 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯简介 6

2.2.3 3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯简介 7

2.3 实验步骤的确定 7

2.4 实验操作 8

2.4.1 化合物Ⅰ(3-[(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐)的制备 8

2.4.2 化合物Ⅱ（3-[( 4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基) ( 吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯）的合成 9

2.4.3 化合物Ⅲ （3-( [2-[( 4-氰基苯基氨基) 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]( 吡啶-2-基氨基) 丙酸乙酯马来酸盐）的合成 9

2.4.4 化合物Ⅳ（3-[[[2-[[( 4-脒基苯基) 氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯丙咪唑-5-基]羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯盐酸盐）的合成 10

2.4.4.2 实验投料 10

2.4.5 化合物Ⅴ（达比加群酯）的合成 10

2.4.6 化合物Ⅵ（达比加群酯杂质A）合成 11

2.4.7 化合物Ⅶ(达比加群酯杂质B)合成 11

第三章 结果与讨论 13

3.1 甲磺酸达比加群酯两种杂质的合成工艺研究结果与讨论 13

第四章 结 论..............................................................................................................................................14

4.1 全文总结 14

4.2 对下一步工作的建议 14

致 谢 15

参考文献 16

附 录 17

第一章 引 言

1.1 关于血栓的概述

血栓是心血管系统或片腔内修复剥落对血液流动的表面形成，通过可以变化的流动体靠附于里面。血栓由不溶性的纤维蛋白质，沉淀的血小板，积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。血栓的形成过程涉及颇多两者相互利用的遗传和环境因素的多要素转变。临床患者形成血栓最主要是因为有家属史、频繁发生性、年青、爆发情况的危害和血栓形成部位的不寻常。

猜疑动脉或者静脉血栓形成或血栓栓塞要有客观的根据。血管造影是诊断的参照准则，但技术掌握纯熟的超声检测，对浅表血管和心脏也可进行检查。

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