论文总字数：15349字

摘 要

从顺苯磺酸阿曲库铵中分离出一些重要杂质, 经鉴定为顺酸甲基酯，丙烯酸化合物,R-四氢罂粟碱等杂质, 为了进一步确证其结构, 合成了该些化合物, 以R-四氢罂粟碱为起始原料，与中间体1，5-戊二醇二丙烯酸酯通过麦克尔加成反应制得(1R-顺1^，R-顺)-2，2^，-(3，l1-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4，四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉；再与苯磺酸甲酯经N,N^，-双甲基化反应合成5的三种非对映异构体混合物[(1R-cis，1R-cis-5/1R-trans，R-tran-5/1R-cis，1 R-trans-5=58/34/6]。该混合物经反复柱层析分离纯化得目标产物顺苯磺酸阿曲库铵，然后对产物中的杂质进行分析研究，分析杂质的构成以及对对原料药的药效的影响。

关键字：顺苯磺酸阿曲库铵；杂质；顺酸甲基酯；丙烯酸类化合物；合成

Study on the impurities of the ammonium benzene sulfonic acid of CIS

Abstract

The separation of some important impurities from CIS atracurium, and identified as maleic acid methyl ester, acrylic acid compounds, four R- hydrogen papaverine and other impurities, its structure in order to further confirm, the compounds were synthesized, using R- four hydrogen papaverine as starting materials, and intermediates 1, 5 diol two acrylate by Meckel addition reaction system (1R Shun, 1 R.2, 2 (CIS) 3, L1 one or two _4 10 one or two oxygen oxygen generation, thirteen alkyl Ya Jiaji) two (1, 2, 3, 4, four, 7 and one or two hydrogen _6, methoxy -2. methyl -1 veratryl isoquinoline2 (4); 4 with benzene sulfonic acid methyl ester by IV, IV A methylation reaction synthesis of 5 three diastereomeric mixtures [(1R -CIS -RCIS-5 / 1R - trans - tran-5/1R - CIS, 1 R, 1 R-trans-5=58 / 34 / 6] (Scheme 1). The mixture by repeated column chromatography separation and purification to obtain the target product cisatracuriumbesylate, then analyses the impurities in the product composition analysis of impurities and influence on the efficacy of the drug substance.

Keywords: Cisatracuriumbesylate;Impurity;Maleic acid methyl ester;Acrylic acid compounds; Synthesis; Characterization

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 苯磺酸阿曲库铵的药物背景 1

1.2药物的研究现状与前景展望 1

1.3本文的合成思路 1

1.4研究目的 1

1.5苯磺酸阿曲库铵合成路线 2

1.6顺苯磺酸阿曲库铵的标准 2

1.7 产物的识别方法 3

1.7.1 实验程序缓冲液的配制 3

1.7.2色谱系统方式 3

1.7.3杂质的检验 4

1.7.4包装及贮运 5

第二章 杂质的合成实验 6

2.1实验设备及仪器 6

2.2 R-N-甲基劳丹碱的合成 7

2.2.1基本原理 7

2.2.2实验内容 8

2.2.3结果表征 8

2.2.4结果讨论 8

2.3顺酸甲基酯的合成 9

2.3.1实验原理 9

2.3.2实验步骤 9

2.3.3结果表征 9

2.4丙烯酰类化合物的合成 10

2.4.1实验原理 10

2.4.2实验步骤 10

2.4.3结果表征 11

第三章 结论与探讨前景展望 12

3.1 研究总结 12

3.2研究方法的讨论 13

3.3对下一步工作的建议 13

致 谢 14

参考文献（References） 15

第一章 引 言

1.1 苯磺酸阿曲库铵的药物背景

苯磺酸顺阿曲库铵一般情况都被用于手术治疗和其他过程亦或者重病症监管护理治疗当中。被当作全身麻醉的辅助使用药或在重症监护病房(ICU)起到镇静作用，它的使用作用之一就是可以让骨骼肌得到一定程度的松弛，这种情况下手术过程当中的气管插管十分便利并且机械通气进程顺利。顺苯磺酸阿曲库铵是一神经肌肉阻滞剂，是十种苯磺酸阿曲库铵的异构体当中具有代表性的一个，被广泛应用于重症监护的手术当中。顺苯磺酸阿曲库铵是显中性的，神经阻滞肌肉的活性约为苯磺酸阿曲库铵的3到4倍，是一种具异喹啉鎓苄酯结构的骨骼肌松弛剂。

1.2药物的研究现状与前景展望

正顺式阿曲库铵是近年来研制的新型非去极化肌松药,为阿曲库铵的1-R构型和1"-R构型的顺式异构体[1]。与阿曲库铵相似,它通过与乙酰胆碱竞争结合运动终板膜上的乙酰胆碱受体而发挥作用。美国：罗库溴铵50%、维库溴铵25%、顺阿曲库铵20%。欧洲：罗库溴铵40%、顺式阿曲库铵30%、维库溴铵25%，其他5%。欧美的总体使用是罗库溴铵，维库溴铵，顺式阿曲库铵。物质分析鉴别一直以来是药品研究的重点，但同时也是研究当中的难点，不过随着现阶段国内对相关物质研究分析的不停加深，对相关物质的分析技术和鉴别技术要求同时也在不断提高，其中对有关物质的进行定性（鉴定）研究已经成为有关物质研究技术要求的核心组成部，并受到国内外研究者们的重点关注。不过就现阶段的情况来说物质的定性研究和鉴定一直都是国内相关物质鉴定当中的薄弱环节，与发达国家相比国内的研究水平还是有极大的差距，极大的限制我国药品研究水平的进步和药品质量研究的提高，这需要国内的有志之士去带动国内的研究氛围，引起整个圈内人士的高度重视，同时积极主动的进行深入研究，对整个药物中的有关物质分析鉴定研究具有极其重要意义，通过对有关物质的定分析鉴定研究，可以提取到有关物质的结构信息和分子量大小，了解化合物的形成的具体过程，对生产研究和现实的应用有重要的意义并且合成该物质时应尽力设法避免该杂质的形成，亦或者通过纯化使产物的含量降至最低的水平。另外的研究方法比如通过检索需要的相关毒性物质数据库获取杂质的数据信息，就可以为杂质的限定提供可靠的参照标准。与其同时，杂质的定性研究分析鉴定也是分析方法的重要参考标准，对贮藏条件有一定的意义。所以不明白有关物质的分子结构，接下来的研究也无法顺利进行。

1.3本文的合成思路

阿曲库铵苯磺酸盐分子中有一个手性碳原子和一个手性氮原子，顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分异构体之一。 本文以四氢罂粟碱为起始原料，用N-乙酰基-L-亮氨酸为拆分剂，拆分得到R-四氢罂粟碱N-乙酰基-L-亮氨酸盐，游离得R-四氢罂粟碱，然后参照制备苯磺酸阿曲库铵相同的方法，和1，5-亚戊基二丙烯酸酯缩合得缩合物，再成草酸盐，精制，游离后和苯磺酸甲酯反应得（1R，1’R）阿曲库铵苯磺酸盐，最后经柱层析得苯磺酸顺曲库铵。顺式阿曲库铵的代谢产物为N-甲基四氢罂粟碱。等效剂量下，N-甲基四氢罂粟碱仅为阿曲库铵的1/10，从而避免了N-甲基四氢罂粟碱蓄积引起的中枢神经症状。有关(1R-trans，1 R-trans)-5的合成方法不多，具体的研究方法是以R-四氢罂粟碱为起始原料，与中间体1,5-戊二醇二丙烯酸酯(经麦克尔加成反应制得(1R-顺,1^，R-顺)2,2-(3,l1-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4,四氢-6,7-二甲氧-2甲基-1-藜芦基异喹啉；再与苯磺酸甲酯经Ⅳ，Ⅳ与双甲基化反应合成5的三种非对映异构体混合物。该混合物经过反复柱层析分离纯化得目标产物；其中关键中间体由丙烯酸甲酯3-溴-1-丙酸或丙烯酰氯戊二醇经酯化反应制得。我们研究组在重复检查该路线时发以丙烯酸甲酯经酯交换的方案最优。但合成路线中关键的甲基化反应步骤的立体选择性较差，(50％)，需经过多次反复柱层析纯化才能获得。

1.4研究目的

通过实验分析起始原料中所含有的杂质，就得出推导出中间体及最终的产品当中可能存在杂质的结构。举例来说：苯磺酸阿曲库铵分子结构中有酯键和季铵结构，研究结构即可推论酯水解产物和霍夫曼消除反应产物是反应当中的有关物质。通过对药物本身以及对中间体杂质的研究，对提升药物的纯度和药性有极其重要的意义，通过对这方面的研究，可以节约原料，减少中间杂质的含量，提高生产效率和经济效益，广泛适用于生产当中。

1.5苯磺酸阿曲库铵合成路线

图1.2 苯磺酸阿曲库铵合成路线

C65H82N2O18S2

剩余内容已隐藏，请支付后下载全文，论文总字数：15349字