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摘 要

急性冠脉综合征（英文名称：acute coronary syndrome,简写ACS）早已成为人类健康的威胁之一。目前，主要使用的噻吩并吡啶类药物属于血小板受体拮抗药，主要作用原理就是对血小板细胞膜上ADP受体亚型进行阻断，从而使血小板难以凝集。噻吩并吡啶类药物具有典型代表性的是氯吡格雷和阿司匹林组成的双联抗血小板药物治，在目前也属于最常用的有效抗血小板治疗药之一。

本文对原有TGRL合成工艺路线的采取了一些可行性的优化。主要使用正交试验的方法，将TGRL-1合成所需的反应起始物料2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇L-酒石酸盐和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的配料比从原来的1:1优化为1:1.4，进而基本解决了TGRL-1反应过程中物料反应不够充分的问题，让TGRL中间体Ⅰ的产率由70%-85%提高至80%—92%，同时采用平行试验的方法对反应温度也进行了优化，把反应温度控制在60—65℃，使得产品平均收率提高了2%-3%，TGRL的主要起始原料几乎完全参与反应，经检测得知，原料残留量仅为0.973%。通过对中间体Ⅰ工艺路线的优化，大大降低了替格瑞洛成品生产过程主要中间体产品生产过程中的原辅料消耗，并且使得最终产率得到明显提高。

关键词：急性冠脉综合征；受体拮抗；优化；工艺

TGRL synthesis process research

Abstract

Acute coronary syndrome (English name: acute coronary syndrome, (ACS) has become one of the threats to human health. At present, the main use of thiophene and pyridine belongs to platelet receptor antagonist medicine drugs, the main principle is to block of ADP receptor subtypes on platelet membrane, so that the platelet aggregation. Thiophene and pyridine class of drugs has a typical representative of clopidogrel and aspirin is dual antiplatelet drugs, in the present also belongs to one of the most commonly used effective antiplatelet medications.

In this paper, the original TGRL adopted some feasibility of synthesis process route optimization. Mainly using the orthogonal experiment method, synthesis the starting material will TGRL - 1 2 - [[(3 ar, 4 s, 6 r, as) - 6 - hydrogen amino 4-2, 2 - dimethyl - 4 h - cyclopentene and oxygen heterocyclic pentane - 1, 3-2-4 - base] oxygen radicals] ethanol L - tartrate and 4, 6 - dichloro - 2 - amino pyrimidine sulfonium (c) - 5 - ingredients than from the original 1:1 optimization of 1:1. 4, then basically solved the TGRL - 1 reaction material during the process of the problem of inadequate, let Ⅰ TGRL intermediates production rate from 70% to 85% to 80% - 70%, at the same time, adopt the method of parallel test is optimized on reaction temperature, the reaction temperature control in the 60-65 ℃, makes the product yield increased by 2% - 2% on average, TGRL almost completely participate in the reaction, the main starting materials via detecting, raw material residual amount is only 0.973%. Through the optimization of process routes of the intermediates Ⅰ, greatly reduces the main intermediate products for Greg los finished product production process the raw materials consumed in the process of production, and makes the final yield increased significantly.

Keywords：acute coronary syndrome,ACS ; Receptor antagonist ;optimize;technology

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 前 言 1

1.1 急性冠脉综合征及血小板聚集抑制剂 1

1.1.1 急性冠脉综合征简介 1

1.1.2 传统血小板聚集抑制剂的缺陷 1

1.2 替格瑞洛概述 1

1.2.1 简介 1

1.2.2 药理机制 2

1.2.3 药效特性 2

1.2.4 相关临床试验 2

1.2.5 毒理数据 3

1.3 选题的背景和意义 3

第二章 替格瑞洛中间体的合成研究 4

2.1 查阅文献已知的主要TGRL的合成路线介绍 4

2.1.1 主要合成路线1 4

2.1.2主要合成路线2 5

2.1.3 主要合成路线3 6

2.2 TGRL-1合成研究主要的原辅料及设备 6

2.2.1 TGRL-1合成研究所需原辅料 7

2.2.2 TGRL-1合成研究所需仪器设备 7

2.2.3 TGRL-1合成研究所涉及的主要公共工程 7

2.3 TGRL-1实验所用的主要分析方法 8

2.4 TGRL-1合成工艺路线的优化 8

2.4.1 TGRL-1合成工艺优化方案 8

2.4.2 TGRL-1工艺优化安排 8

2.4.3 TGRL-1优化后工艺路线图 9

2.4.4 TGRL-1优化后小试合成工艺 10

2.4.5 TGRL-1优化后的中试放大合成工艺 11

2.4.6反应温度的优化 12

2.5 TGRL-1试验结果分析 13

2.5.1 TLC检测 14

2.5.2 HPLC检测中间体Ⅰ 15

2.5.3 HPLC检测反应液 15

2.5.4 TGRL-1产率计算 15

2.6实验结果讨论 15

第三章 结束语 16

3.1论文总结 16

3.2 展望 16

致 谢 17

参考文献 18

附录：替格瑞洛中间体ⅠHPLC检测色谱图 19

第一章 前 言

1.1 急性冠脉综合征及血小板聚集抑制剂

1.1.1 急性冠脉综合征简介

急性冠状动脉综合征（ACS）：起因于冠状动脉硬化形成斑块的侵袭或发生破裂，继而造成不稳定型心绞痛等心血管疾病（英文简称：UA）。

ACS是一种普遍的很恶劣的心血管疾病，严重威胁患者生命健康，属于冠心病的一种严重类型。常在年长男性和绝经后的女性，或者具有吸烟、糖尿病、高血压、高血脂症、肥胖及具有先天冠心病家族性病史的患者身上发生。ACS患者会经常具有发作性胸痛及胸闷等诸多症状，进而导致心力衰竭、心律失常、甚至猝死的危险，使患病者的生活质量和寿命等受到严重威胁。如果可以趁早接受合理的治疗手段，就可以很大程度上降低死亡率，同时减少一些并发症，使患者之后可以更好的生活

1.1.2 传统血小板聚集抑制剂的缺陷

1.1.2.1 氯吡格雷联合阿司匹林

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