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摘 要

干粉吸入剂是不含抛射剂的微粉化气雾剂，是近十年来得到突飞猛进发展的新剂型。为深入研究干粉吸入剂对药粉定量分装的机理，本文综述了近年来新型肺部给药装置分量的研究，发现较为理想的干粉吸装置的研发还有很长的路要走。本项研究基于离散单元法（DEM），对剂量均一性进行数值模拟研究。利用可以将微粒系统仿真过程可视化的DEMS软件包，通过改变该定量分装系统和颗粒的属性，包括定量药盘与超精细粉的滑动摩擦系数、定量药盘和送气底盘的平移速度，和超精细粉的直径、储药池内超精细粉的装填量，观察定量盘圆锥孔分装药粉量的变化。通过分析模拟结果发现，一种孔径的定量药盘对不同直径的超精细粉定量分装效果不同，有最合适的直径使分装超精细粉量最多而掉落粉量最少。分量出来的超精细粉量随定量药盘平移速度增大而先增大后减小，随定量盘与超精细粉的滑动摩擦系数增大而增大，随储药池内装填乳糖量增多而增多。此外本文还比较了三种孔数的定量药盘分量药粉剂量的均一性。通过本研究可以得出结论，通过改变定量分装系统和超精细粉的各种参数，可以控制定量盘圆锥孔分装药粉量，从而满足对药粉分装量的不同需求，同时可检验不同定量分装系统的剂量均一性。

关键词：离散元法，超精细粉，定量分装，数值模拟，均一性

Abstract

Dry powder inhalers are propellant-free micronized aerosols and are new formulations that have undergone rapid development over the past decade. In order to successfully study the mechanism of dry powder inhaler for quantitative dispensing of powder, this article reviews the continuous development of new pulmonary drug delivery device research in recent years, but there is still a long way to go for the development of a more ideal dry powder inhaler. This study was based on the discrete element method (DEM) and conducted numerical simulations of dose uniformity. Using a DEMS software package that can visualize the particle system simulation process, by changing the properties of the quantitative dispensing system and the particles, including the sliding friction coefficient of the metered pan and ultra-fine powder, the translation speed of the metered pan and gas pan, and The diameter of the fine powder and the loading amount of the powder in the drug storage tank were observed, and the change in the amount of powdered powder in the taper cone was observed. Through the analysis of simulation results, it was found that one kind of aperture sizing tray has different effects on the quantitative loading of ultra-fine powders of different diameters. The most suitable diameter is to make the distribution of ultra-fine powders the most and the amount of dropping powder is the least. The amount of ultra-fine powder that comes out of the component increases first and then decreases with the translation speed of the quantitative plate, increases with the sliding friction coefficient of the quantitative plate and the ultrafine powder, and increases with the increase of the lactose content in the drug storage tank. In addition, the homogeneity of the doses of the powders in the three doses was compared. Through this study, it can be concluded that by changing the various parameters of the quantitative dispensing system and the ultra-fine powder, the amount of drug powder in the taper of the quantitative disk can be controlled so as to meet the different requirements for the amount of powdered filling, and at the same time, different quantifications can be tested.

KEY WORDS: Ultra-fine powder, quantitative dispensing, numerical simulation, equality, discrete element method

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 3

1.1 研究背景 3

1.1.1 肺部吸入给药的优势与前景 3

1.2 吸入治疗设备的发展 3

1.2.1 雾化吸入剂 3

1.2.2 定量喷雾式吸入器 3

1.2.3 干粉吸入器 3

1.3 本文的研究思路 5

1.3.1 Turbuhaler特点和工作原理 5

1.3.2 载体 6

1.3.3 吸入剂药粉定量原理即本文数值模拟过程 7

1.3.4 研究目的 7

1.3.5 研究内容 8

第二章 实验模型及设置 9

2.1 模型设置 9

2.1.1 建模 9

2.1.2 网格划分 10

2.2 数值模拟参数设置及过程 10

2.2.1 模拟仿真软件 10

2.2.2 参数设置 11

2.2.3 数值模拟过程 16

第三章 数值模拟结果及分析 20

3.1 装置尺寸设置 20

3.2 模型结构和属性对药粉定量分装的影响 21

3.2.1 药物粒子粒径及形态的影响 21

3.2.2 定量药盘圆锥孔与乳糖的滑动摩擦系数的影响 25

3.3 定量药盘和送气底盘平移速度的影响 26

3.4 储药池内乳糖质量的影响 27

3.5 不同孔数的三种定量药盘装置递送药物剂量的均一性比较 31

3.5.1 定量药盘和送气底盘平移速度对递送乳糖剂量的均一性的影响 31

3.5.2 储药池乳糖量对递送乳糖剂量的均一性的影响 32

第四章 实验结果 32

4.1 不同孔数分量盘对不同颗粒大小乳糖的分量效果 33

4.1.1 用刮入的办法通过3种孔数不同孔径相同的分量盘进行分量 33

4.1.2 用压入的办法通过3种孔数不同孔径相同的分量盘进行分量 33

第五章 全文总结 35

致谢 36

参考文献 37

绪论

研究背景

肺部吸入给药的优势与前景

液态微粒或固态微粒的药物颗粒经过嘴部咽喉到达肺部的这种给药方法称为吸入疗法。肺部吸入的优势主要包括：（1）由于人巨大的肺泡总有效面积和丰富的血管使得肺部吸收能力良好，适用于大分子传递。（2）胃肠道用药的吸收药物方式会使药物有不少先被肠上的粘膜吸收而后进入血循环，因此原药进入血液进行循环的量会削减,但是肺部吸入给药使药物经肺吸收后直接进入血液循环。（3）对于呼吸道疾病，肺部给药使靶部位短时间内接受大量药物颗粒，迅速见效，不会对身体构成太大的药物伤害。迅速见效和准确高效给药使少量剂量的药物的使用即可见效。（4）口服的方式药物不能被充分吸收，打针在实际生活中较为广泛，但损伤大，而肺部吸入给药患者易适应。（5）肺部给药方式下人体的不良反应较少。

基于肺部吸入给药的以上特点，吸入疗法获得了快速发展，已经成为治疗呼吸道疾病的关键治疗措施，同时治疗领域也由哮喘、肺气肿及慢性阻塞性肺病等局部性疾病扩展到全身性疾病。哮喘是一种常见的呼吸道疾病，随着环境变化，患病人数也逐渐增多。一项数据由GINA发布，大概有 3 亿人被哮喘疾病缠身；到2025年，世界卫生组织将这一数字增加至4亿,患者人数持续增加越来越多。 2020年后的世界第三大死亡原因被世界卫生组织预测成了慢性阻塞性肺疾病。上述的这些疾病正在伴随着医疗和制剂工业的发展而变得易于治疗，尤其是人们对支气管哮喘等肺部症状有了全面的认知，逐渐形成肺部给药是这类疾患的最佳给药方式的共识。世界范围内肺部给药市场大，可用于临床治疗皮肤和蛋白质药物随着基因工程的发展，越来越多的可被使用。 粉末气雾剂的研究开发工作开始被世界各大公司重视，例如，吸入粉末装置的专利权由Innovative Devices卖给Theratech获得，礼莱公司合作研发雷洛昔芬粉粉雾剂，用于骨质疏松症治疗，肺气肿治疗粉雾剂由Genteon和Inhale公司联合开发。

吸入治疗设备的发展

雾化吸入剂

雾化吸入剂是指将药物的液体制剂或混合悬浮液雾化成气体颗粒，以经过呼吸道而到达肺部的方式治疗呼吸道疾病的一种治疗手段，是目前治疗支气管哮喘的给药途径之一，尤其是老年患者和所有年龄段儿童。药方单一、剂量可以有变动性、吸药方法很小程度地干扰吸进效果等是雾化吸入剂的特征和优势。雾化吸入剂由将药物液体制剂颗粒化利用能量源的不同分为喷射式雾化器、超声波雾化器和振动筛孔雾化器等。

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