论文总字数：33046字

摘 要

吸入药物在呼吸道内沉积的研究已有数十年的历史。基于目前的研究结果，相关学者已经能够对粉体在肺部的总体沉积做出相对准确的预测。但是，粉体的沉积机理以及区域沉积情况目前仍然没有统一的定论。尽管已经有众多学者利用计算机数值模拟，对真实呼吸道3D模型各个部位的粉体颗粒沉积进行了仿真实验，但这些仿真数据由于缺乏相应的体内/体外实验数据而难以被验证。本课题在深入理解呼吸道内粉体颗粒沉积机理的基础上，开发了基于人体呼吸道CT扫描数据的真实呼吸道模型，并利用立体光固化成型技术制作实体模型。使用临床治疗慢性阻塞性肺病的药物噻托溴铵吸入剂在该实体模型上进行体外沉积测试。实验结果表明，基于该模型的体外实验数据比理想化呼吸道模型更加接近真实的体内沉积分布情况。与此同时，为了进一步增加实验结果的真实性，开发了真实呼吸模式发生装置，可以在沉积实验时模拟预先采集的真实呼吸情况。本课题的研究结果有助于进一步理解呼吸道内粉体颗粒的沉积机理，开发的实验装置有利于进一步推动呼吸道气溶胶颗粒沉积评价方法体系的建立。

关键词：吸入给药，气溶胶，真实呼吸道，真实呼吸模式

ABSTRACT

Researchers have been studying aerosol transport in human respiratory tract for some decades. Based on current experience, researchers are capable to precisely predict whole lung deposition. However, the mechanism of particle deposition and the prediction of regional deposition have not yet been confirmed. Although numerous computational fluid dynamics studies have been conducted upon 3D realistic respiratory tract model, their validity remains an unsolved problem due to the lack of corresponding in-vivo or in-vitro experimental data. In this project, aimed at promoting understanding of aerosol deposition mechanisms, a realistic respiratory tract model was developed, based on data collected by CT scan. A cast of the 3D model was manufactured via Stereo lithography Apparatus (SLA). In vitro aerosol deposition experiments have been made on the cast. Experimental aerosol was produced with Tiotropium Bromide powder, aerosolized by dry powder inhaler (DPI). Results show that deposition of particles in these realistic respiratory tract has enhanced in vitro-in vivo correlation. Meanwhile, in order to further improve the authenticity of the experimental results, a realistic breathing pattern generator was developed to simulate a cycle of pre-acquired human respiration during the deposition experiment. The experimental data obtained in this project will serve to help further our understanding of the deposition mechanism of powder particles in human’s respiratory tract. The realistic 3D model will further promote the establishment of a systematic evaluation method of aerosol particle deposition in the respiratory tract.

Keywords: respiratory drug delivery, aerosol, realistic respiratory tract, realistic breathing pattern

目 录

摘 要 II

ABSTRACT III

第一章 概 述 1

1.1 研究背景 1

1.2 国内外研究现状 1

1.3 研究意义和内容 5

第二章 实验方法 6

2.1 实验粉体的产生和吸入 6

2.1.1 噻托溴铵粉吸入剂 6

2.1.2 干粉吸入器 6

2.2 理想化口喉模型的粉体沉积测试设备及测试方法 6

2.2.1 理想化口喉模型粉体沉积实验设备 6

2.2.2 下一代撞击器（Next Generation Impactor，NGI） 7

2.2.3 理想化口喉模型的体外沉积实验方法 8

2.3 真实呼吸道模型的建立及测试方法 8

2.3.1 呼吸道模型数据采集方案 8

2.3.2 真实呼吸道3D模型重建 9

2.3.3 真实呼吸道模型的粉体沉积测试方法 11

2.4 粉体沉积量的测量和评估方法 12

2.4.1 称量法 12

2.4.2 高性能液相色谱法 12

2.5 真实呼吸模式发生装置 12

第三章 理想口喉模型体外沉积实验 14

3.1 实验目的 14

3.2 空气动力学直径 14

3.3 吸入药粉的粒径分布分析方法 14

3.3.1 NGI各级有效截止粒径 15

3.3.2 吸入药物粒径分布的分析方法 15

3.3 实验结果及分析 16

第四章 真实人体呼吸道实体模型体外沉积实验 19

4.1 实验目的 19

4.2 吸入药粉的区域沉积分析方法 19

4.2 真实人体呼吸道实体模型装置的验证 20

4.3 实验结果及分析 21

第五章 真实呼吸模式发生装置 24

5.1 装置的搭建 24

5.2 装置的验证和测试 25

第六章 总结及应用 27

6.1 总结 27

6.2展望及应用 28

参考文献 29

致 谢 32

第一章 概 述

1.1 研究背景

近年来，由于空气质量恶化，吸烟人群低龄化等因素，我国呼吸系统疾病的发病率一直居高不下。这类疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、囊性纤维化、肺部感染等。其中，COPD的致死率在全球疾病中排名第三位。据文献报道，我国目前患有该疾病的患者近9900万[1]。

吸入给药，或呼吸道药物输送法（Respiratory Drug Delivery, RDD）作为治疗多种呼吸道疾病的有效手段，相较于其他给药方法，能够实现直接的肺部靶向给药，具有见效快，给药量少，副作用小等明显优势，被广泛认为在治疗呼吸系统疾病方面具有良好的前景[2]。与此同时，随着医学的发展，吸入给药目前也已被应用到一些肺部有效生物利用率较低的药物的全身给药，其给药效率可接近静脉注射法[3]。

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