摘 要

随着科技的迅速发展，癌症越来越多的威胁着人的生命和健康。从20世纪年代初至如今，中国癌症发病数增幅为30%,年均增长3%，已超过世界上许多其他国家，由此，中国是癌症大国，此现状十分危急不可忽视。科学家也十分关注如何治疗肿瘤以及合成高效的抗肿瘤药，但在众多治疗肿瘤的通路中，如何快速且寻找出有效治疗肿瘤的通路已成为科学家们重中之重的工作。同时，科学家们也在另辟新径，寻找研究新的有效的抗肿瘤活性药物。泛素蛋白酶体通路则是真核细胞内依赖于ATP的由泛素介导的蛋白质降解系统，且泛素化对多种生物过程具有多重作用，如包括细胞生长周期、细胞衰亡、肿瘤发生、蛋白质质量控制和血管生成，因此抑制蛋白酶体依赖性降解为许多疾病的治疗性治疗的发展提供了许多有吸引力的目标。但蛋白酶体抑制剂的严重副作用，所以针对蛋白酶体抑制剂不具有特异性这一缺点，根据类泛素途径NEDD8途径，以Neddylation途径的限速酶（NEDD8激活酶（NEDD8 activating enzyme，NAE））为靶点，E3酶中的CRLs会影响类泛素蛋白的降解，而NEDD8是类泛素蛋白，因此抑制了Neddylation途径中NEDD8的激活，则类泛素蛋白无法降解，蛋白累积导致细胞无法正常新陈代谢死亡，从而特异性抑制肿瘤细胞的生长，杀死癌细胞。

本文通过前期工作的调查，以NAE为靶点，通过对M22引入不同的基团，根据药物合成设计原理，成功合成了5个目标化合物。期望后期对目标化合物进行生物活性的测试，从而使其表现出优良的抗肿瘤活性。

关键词：癌症 UPS NEDD8通路 NAE抑制剂

Abstract

Technology is rapidly developing , cancer is threatening human life and health. From the early 20th century until now, the number of cancers has increased 30% , and the average has increased 3%, which has surpassed many other countries in the world. Therefore, China is a major cancer country. This situation cannot be ignored. Scientists are also very concerned with how to treat tumors and synthesize highly effective anti-tumor drugs. However, in many pathways for the treatment of tumors, how to quickly and find effective ways to treat tumors has become a priority question. Meanwile, scientists also explores new ways to find new and effective anti-tumor drugs. The ubiquitin-proteasome pathway is an ubiquitin-dependent protein degradation system in eukaryotic cells depended on ATP, and ubiquitination has multiple effects on various biological processes, including cell growth cycle, cell decline, and tumorigenesis. Protein quality control and angiogenesis, thus inhibiting proteasome-dependent degradation provide many attractive targets for the development of therapeutic treatments. However, because of the severe side effects of proteasome inhibitors, the disadvantage of not targeting specific proteasome inhibitors is the rate-limiting enzyme NEDD8 activating enzyme according to the ubiquitin-like pathway NEDD8 pathway. As a target, CRLs in the E3 enzyme affect the degradation of ubiquitin-like proteins, and NEDD8 is a ubiquitin-like protein, thus inhibiting the activation of NEDD8 in the Neddylation pathway. The ubiquitin-like protein cannot be degraded, and the accumulation of proteins leads to abnormal cells. Metabolism dies, specifically inhibiting the growth of tumor cells and killing cancer cells.

This article through the investigation of the previous work, using NAE as a target, through the introduction of different groups of M22, according to the principle of drug synthesis design, successfully synthesized five target compounds. It is expected that the biological activity of the target compound will be tested late so that it will exhibit excellent anti-tumor activity.

Keywords：Cancer;Ubiquitin-proteasome pathway;Neddylation;NAE inhibit

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1 研究背景 1

1.2 泛素-蛋白酶体通路 2

1.3 NEDD8通路 5

1.4 NAE抑制剂MLN4924的研究进展 7

1.4.1 MLN4924的发现 7

1.4.2 MLN4924的作用机理 8

1.4.3 MLN4924的研究前景 9

第二章 化合物的设计 10

2.1 先导化合物M22的发现 10

2.2 M22的母核置换 11

2.3 A类化合物的设计 13

第三章 目标化合物的合成与讨论 16

3.1 关键中间体合成 16

3.1.1 中间体4的合成 16

3.1.2 中间体8的合成 16

3.1.3 中间体11的合成 17

3.2 目标化合物的合成 17

第四章 化学实验与图谱数据 19

4.1 试剂与仪器 19

4.2 化学实验部分 19

4.2.1中间体的合成 19

4.2.2 关键中间体的合成 23

4.2.3 目标化合物的合成 24

4.3 化合物图谱 27

第五章 总结 32

参考文献 33

致谢 36

第一章 前言

1.1 研究背景

随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，且因为目前未找到有效治疗癌症的方法，癌症也成为了致死率最高的疾病。如今大多数有效治疗癌症的方法仅仅是前期切除肿瘤组织后期化疗防止癌细胞扩散，但无论哪一种方法病人都要承受巨大的痛苦且复发率高治愈率低，科学家们也在积极寻找有效的抗肿瘤药物，治疗癌症，提高存活率。和中国人生活习惯和饮食有关，按照身体上下部位顺序，我国如今癌症死亡率最高的便是食管癌、肺癌、胃癌、肝癌和大肠癌。2016年的调查数据报告：平均每天每个医院都有约7确诊癌症，而中国人口基数大，患癌比率也大基数增长，因此中国是癌症高发率国家。中国地广物博，农村多，城市发展也迅速，据统计，城乡的癌症发病率也有非常显著的差异，发病率总体呈现“U”型增长，一线城市和农村发病率显著高于中等城市，这可能由于一线城市作息饮食不规律，生活压力大有关；而农村地区则可能与地区医疗水平有限，许多病没能得到及时的诊断和治疗有关。同时，年龄也是影响癌症发病率的重要因素：随着年龄的增长，身体机能的退化，机体免疫能力的下降，癌症发病率在80岁达到峰值，且治愈率低。城市化水平越高，医疗卫生条件更优越，癌症治疗手段则有更多先进的选择，因此大城市癌症发病率虽较高，但死亡率比小城市低了近20%^[1]（如图1-1）。

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