摘 要

晶体的形貌可通过结晶改变，结晶也是制备功能材料的一种有效手段.常见的釜式结晶存在晶体粒径分布宽、过程间歇不连续，晶体大小难以控制等问题。水热反应结晶则存在着反应温度高，晶体颗粒尺寸难以控制等问题。近年来的研究表明，在温度受限的微通道反应器中的结晶过程，无论是晶体的成核还是生长速率，都可以被精确控制，从而达到控制晶体大小和形貌的目的。为此，本文对熊果苷在微通道反应器内结晶进行研究，以制得粒径更小的熊果苷晶体。在熊果苷连续结晶实验过程中，以乙醇作为溶剂，正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷作为反溶剂，采用反溶剂结晶法控制晶体的平均粒径，采用不同的反溶剂，使用不同的表面活性剂，改变反应的温度条件，利用超声作为辅助，调节溶液和反溶剂的流速比，可以有效地调节和改善制得熊果苷晶体的粒径大小。在放大实验中，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，二氯甲烷作为反溶剂，提高熊果苷的溶解度，考察反溶剂结晶得到的熊果苷粒径的影响。在采用正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷等作为反溶剂时，通过单因素分析法，实验对比发现，以正己烷作为反溶剂，乙醇作为溶剂时，重结晶实验制得的熊果苷晶体具有更小的粒径和更加规整的形貌。在采用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂时，通过实验数据对比发现，熊果苷颗粒的大小和形貌有一定影响。

关键词：熊果苷 重结晶 反溶剂法 微通道反应器 连续化

ABSTRACT

Crystals morphology can be changed by crystallization. Crystallization is also an effective means for preparing functional materials. The common kettle crystals have problems such as wide particle size distribution, intermittent discontinuous processes, and difficult to control crystal size. Hydrothermal reaction crystallization has problems such as high reaction temperature and difficulty in controlling crystal size. Recent studies have shown that the crystallization process in a temperature-limited microchannel reactor can be accurately controlled regardless of the nucleation rate or the growth rate of the crystal, so that the crystal size and morphology can be controlled. For this reason, the crystallization of arbutin in the microchannel reactor was studied in this paper to obtain arbutin crystals with smaller size and regular appearance. During the continuous crystallization experiment of arbutin, ethanol was used as a solvent, n-hexane, cyclohexane, petroleum ether, and methylene chloride as anti-solvents. Anti-solvent crystallization was used to control the morphology and size of the crystals. Different anti-solvents were used. Using different surfactants, changing the temperature conditions of the reaction, using ultrasound as an aid, adjusting the ratio of the flow rate of the solution and the anti-solvent, can effectively regulate and improve the morphology of the obtained arbutin crystals. In a scale-up experiment, DMF was used as a solvent and dichloromethane was used as an anti-solvent to increase the solubility, and the influence of the arbutin particle size obtained by anti-solvent crystallization was examined. When n-hexane, cyclohexane, petroleum ether, methylene chloride, and the like were used as anti-solvent, a single factor analysis method was used to compare the experimental results. When a normal solvent was used as the anti-solvent and ethanol was used as the solvent, the bear was recrystallized. The arbutin crystals have a smaller particle size and a more regular morphology. When DMF as a solvent, that the size and morphology of the arbutin particles were affected according to the comparison of the data.

KEYWORDS: Arbutin; Recrystallization; Anti-solvent method; Microchannel reactor；Serialization

目 录

摘 要 I

ABSTRACT III

目 录 V

第一章 绪论 1

1.1 引言 1

1.2 关于反溶剂重结晶法 1

1.2.1 重结晶原理 2

1.2.2 反溶剂重结晶的影响因素 2

1.3 熊果苷研究进展 3

1.3.1 熊果苷的物性及应用 3

1.3.2 熊果素衍生物 3

1.3.3 熊果苷的制备方法 4

1.3.4 熊果苷的有机合成 4

1.3.5 熊果苷反溶剂结晶的研究进展 4

1.4 微通道反应器的特点及其应用 4

1.4.1 微反应设备的发展 5

1.4.2 微通道反应器的优点及分类 5

1.4.3 微通道反应器在结晶化学中的应用 5

1.5 本文研究的内容和目的 6

第二章 实验部分 7

2.1 实验原料及设备 7

2.2 连续制备熊果苷 7

2.3 样品的表征 8

第三章 结果与讨论 11

3.1 引言 11

3.2 流量比的影响 12

3.3 反溶剂的影响 13

3.4 反溶剂温度的影响 15

3.5 熊果苷含量的影响 17

3.6 表面活性剂的影响 19

3.7 超声的影响 22

3.8 高产量体系的影响 23

第四章 结论 25

参考文献 27

致 谢 31

第一章 绪论

1.1 引言

近年来，以熊果苷为主要成分的美白护肤产品逐渐垄断了发达国家的化妆品市场。国内亦有很多化妆品牌使用熊果苷，如：艾丽碧、小护士、绿丹兰等化妆品公司，国际的知名品牌如资生堂、DHC等。

熊果苷是一种天然活性物质，主要分离于熊果属植物。它外表呈白色针状结晶或粉末^[1,2],同时具有抗菌、消炎等医用价值^[3-5]。科研领域的飞速发展使得科学家们又发现熊果苷能与其他活性物质配伍使用，这样可以进一步增加美白效果。例如，熊果苷磷脂衍生物或磷脂酰熊果苷， 熊果苷的烷基酯，以及抗坏血酸熊果苷磷酸酯，通过抑制酪氨酸酶，来抑制黑色素的形成，可广泛用各种日化品。

熊果苷应用范围广，市场经济效益强，利用它可以制备很多产品，形成以熊果苷为核心的产品链。本文着重讨论反溶剂连续结晶法对熊果苷粒径、形貌优化的研究。

结晶作为化工领域中最为古老的单元操作之一，自从人类文明诞生之初，就已被广泛用于获取食用盐。结晶既可通过含有该物质的溶液直接制备，将该物质的前驱体反应来实现，是一种优良且低廉的方法。通过控制结晶过程中的成核和生长阶段可调节晶体的特性，例如大小形貌，粒径分布等^[6]。由Noyes-Whitney方程可知，药物的溶解速率正比于它的比表面积，而减小药物粒径来增大其比表面积能有效提高生物利用率^[7]。本文对熊果苷进行反溶剂连续结晶^[8]，考察温度，溶剂反溶剂体积比，比表面积，超声等因素对产物粒径分布的影响^[9,10]。

结晶可调变晶体粒径和形貌，是一种制备药物的有效方法，通常的釜式结晶有着晶体粒径分布宽，过程间歇，晶体大小难以控制等问题，水热反应存在反应温度高，形貌尺寸控制难等不足。最近的研究表明，在空间受限的反应器中的结晶过程，晶体的成长和生长速率可以精确控制从而改善晶粒的粒径大小。

1.2 关于反溶剂重结晶法

在水溶液中加入稳定剂以作为反溶剂^[11,12]。温度达到一定值时，溶质与反溶剂混合。由于反溶剂和溶剂的混合，溶质的溶解度降低，晶体沉淀，最后固体从液相中过滤出来。

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