论文总字数：18722字

摘 要

吲哚是吡咯与苯并联的化合物，吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，被广泛应用于香料、染料以及医药等领域，对吲哚及其衍生物的合成方法一直是研究的热点。本论文发展了一种在金属银盐作用下N-(2-嘧啶基)吲哚与2-溴丙酸甲酯通过自由基反应合成2-位烷基化吲哚衍生物的方法。我们通过对反应所需添加剂、碱、溶剂等条件进行优化得到了最优反应条件。本论文为2-位烷基化吲哚衍生物提供了一种新的合成方法。

关键词：金属银盐 自由基反应 2-位烷基化吲哚衍生物

Silver-Mediated C2-Alkylation of Indoles with Methyl 2-Bromopropanoates

Abstract

Indole has a bicyclic structure, consisting of a benzene ring fused to a five-membered pyrrole ring. Indole and its derivatives are widely used in the fields of perfumes, dyes and pharmaceutical drugs. And the synthetic methods has always been a research hotspot. In this dissertation, we developed a method for the synthesis of 2-alkylated indole derivatives by silver-mediated radical reaction of N-(2-pyrimidinyl) indole with methyl 2-bromopropionate. We obtained the optimal conditions by optimizing the conditions of the additives, bases, and solvents and developed a new synthesis method for 2-alkylated indole derivatives.

Key words: Silver salt; Radical reaction; C2-Alkylation indole derivatives

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 １

1.1 吲哚简介 １

1.2 吲哚及其衍生物的应用 １

1.2.1 香料 １

1.2.2 染料 １

1.2.3 农药领域 ２

1.2.4 医药领域 ２

1.3 吲哚及其衍生物的合成方法 ３

1.3.1 Fischer法 ３

1.3.2 硝基苯衍生物合成吲哚 ４

1.3.3 苯胺衍生物合成吲哚 ６

1.4 吲哚环2-位烷基化反应 ７

1.5 本论文实验方法 １１

第二章 实验过程 １２

2.1 实验原理 １２

2.1.1 薄层色谱法 １２

2.1.2 硅胶柱层析 １２

2.1.3 核磁共振 １２

2.2 实验材料与设备 １３

2.3 底物的合成 １３

2.4 优化反应条件 １４

2.5 合成2-位烷基化吲哚衍生物 １５

第三章 结果与讨论 １８

3.1 实验结果 １８

3.2 结论 ２１

参考文献 ２２

致谢 ２５

前言

1.1 吲哚简介

吲哚又叫作氮杂茚或苯并吡咯，结构式由苯和吡咯组成，共享两个碳原子并联在一起。吲哚及其衍生物在自然界之中随处可见，茉莉、苦橙、水仙和香罗兰等天然花油中都有吲哚的身影。在19世纪末，染料行业只使用了一小部分的含吲哚骨架的化合物。1900年之后，吲哚结构优异的生物学活性被科学家们发现并研究，在色氨酸，植物激素等许多生物碱里^［1］，吲哚结构被用作核心药效基团。吲哚结构不仅仅在生物和药物研究方面具有着重要的应用，而且还是材料科学中常见的组成成分，在食品、农药、香料、和染料等领域被广泛应用。到2011年为止，已经有超过一万多种吲哚衍生物被确认具有生物活性^[2]，通过研究发现，其中有作为药物的潜质或者已经在进行临床试验的就达200余种^[3]。吲哚类化合物是一类重要的具有生物和药物活性的分子，研究其合成方法一直是热点^[4]。

1.2 吲哚及其衍生物的应用

1.2.1 香料

吲哚和它的一些衍生物经过稀释之后带有幽香的花香味，如3-位甲基取代的吲哚衍生物，它们常用于制造人造花精油。一般来说，人们用非工业合成品的吲哚来制造香料，那是从煤焦油中获得的天然产物，而这些天然产物的用量需非常少，通常只用到千分之几。此外，一些香水的成分中也含有吲哚或其衍生物，例如，茉莉、栀子、白兰、水仙等花香型香水。

1.2.2 染料

吲哚及其衍生物还可以作为原料用来制造染料，一些新型的多功能染料也可以用吲哚衍生物来制造。一些2-位甲基取代的吲哚衍生物可以作为原料或者中间体合成盐基染料，如2-甲基吲哚和2-苯基吲哚等，制造出来的染料有颜色鲜艳，在太阳光照射下依然保持原本色彩的优异的特性。一些5-位取代的吲哚衍生物也是制造染料良好的中间体，例如，5-硝基吲哚。吲哚还可以作为合成深蓝色染料的原料，工业上可以使用酶催化法来制造，不仅有效的缩短了生产时间，而且制造出来的深蓝色染料具有优异的染色效果。

1.2.3 农药领域

吲哚还是一种有效的植物生长调节，当然吲哚本身不可能表现生长素活性，它通过干扰生长素传导机制来发挥作用。吲哚信号侵入植物体内，到达生长素活性区并且以极性生长素运输依赖性双峰机制起作用以触发细胞生长素分化反应。研究结果表明，作为细菌信号分子的吲哚超越其重要性，可以作为遥控信使来操纵植物的生长和发育^[5]。主要的生长素3-乙酸吲哚对植物的影响是多方面的，它是细胞伸长和分化所必需的，并且进入细胞的吸收影响细胞的渗透性。此外，3-乙酸吲哚还参与植物疾病症状的发生，例如玉米黑粉病诱导的玉米黑穗病。从病变的水稻中分离出具有抑制稻瘟病菌感染能力的吲哚生物碱化合物色胺^[6]，外源吲哚相关化合物3-乙酸吲哚，色胺和色氨酸可以保护受稻瘟病菌稻瘟病菌感染的大麦^[7]。

1.2.4 医药领域

许多含有吲哚环结构的药物拥有与众不同的生理特性，这得益于其自身特殊的化学结构。一些解热镇痛药以及降血压药物里也含有吲哚环结构，如利血平等药物。不但许多西药中含有吲哚，而且很多天然的中药材也含有吲哚，如蟾蜍类中药材以及海龙、海马等药材中都含有吲哚生物碱。许多植物中含有吲哚生物碱，其中，来自长春花的长春新碱和长春碱是最突出的例子，因为它们是癌症治疗中的重要药物^[8]。3-乙腈吲哚不影响白色念珠菌的生存力，但是抑制白色念珠菌生物膜的形成以及白色念珠菌肠上皮细胞的附着，并且抑制酵母制造白色念珠菌主要毒力因子的成丝能力。3-乙腈吲哚通过调节NRG1的转录来减弱真菌毒理性，NRG1是影响白色念珠菌中的成丝和生物膜形成的转录因子^[9]。这为研制抗真菌药物提供了依据。3-甲醇吲哚存在于芸苔蔬菜中，作为一种葡萄糖酸代谢产物的膳食成分，它是一种具有多效作用模式的高效致癌作用调节剂。因此，3-甲醇吲哚现在作为支架被广泛用于开发新型抗癌药物^[10]。一些螺[吲哚并嘧啶]衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出抗菌活性，并且这些化合物对铜绿假单胞菌有效，成为新型抗菌药物创新的先导分子。其对铜绿假单胞菌的活性非常有趣，因为许多抗生素对铜绿假单胞菌都没有抗菌活性^[11]。

1.3 吲哚及其衍生物的合成方法

1.3.1 Fischer法

合成吲哚及其衍生物人们用得最多的是Fischer法。反应是在酸性条件下，且反应需要加热，苯肼和醛酮发生重排反应，并去除一分子NH₃。第一步是醛酮与苯肼在酸催化作用下发生缩合反应，生成苯腙，随后苯腙发生异构反应，转化为烯胺，并且发生[3,3]σ迁移，生成二亚胺。在亚胺的芳构化形成环之后，得到一分子缩醛胺。之后氨基质子化，生成一分子NH₃，且脱掉一个H生成吲哚。其反应机理如下：

（式1）

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