论文总字数：18752字

摘 要

目前，精神病类病症的临床治疗主要以药物治疗为主。而有着非典型抗精神病类药物轮廓的毒蕈碱M1受体激动剂对于这一类疾病有着明显的治疗效果。另外，毒蕈碱M1受体激动剂还适合与其他典型和非典型抗精神病药物和其它活性物质例如情绪稳定剂，抗抑郁药，抗焦虑药等组合以改善精神类病症的治疗。

本课题研究的环丁烷-1,3-二甲酸化合物则是其一个重要的中间体，本文旨在设计并打通一条合成路线，以环丁烷-1,1-二甲氧基-3,3-二异丙酯为原料先将其转化为缩酮，再与甲氧基甲基三苯基氯化膦发生维悌希反应，之后与3N HCl反应将甲基脱去后变成醛基，再经过氧化反应将醛基变为羧基，然后通过与甲醇、氢氧化钠反应成钠盐，最后水解脱羧得目标化合物。总共经过六步反应，得到环丁烷-1,3-二甲酸，产率为38.0%。

本路线较其他路线最大的优点在于反应条件平和易控制，实验中的溶剂可全部回收，产品收率及纯度较高且后处理较容易，是一条理想的合成路线。

关键词：医药中间体；抗精神病药物；毒蕈碱M1受体激动剂；1,3-二甲酸环丁烷；合成

Synthesis of cyclobutane-1,3-dicarboxylic acid

Abstract

Currently, the clinical psychiatric disorders mainly in drug treatment. And with atypical antipsychotic drugs outline of muscarinic M1 receptor agonist for this type of disease has a significant therapeutic effect. In addition, the muscarinic M1 receptor agonists are also suitable for combination with other typical and atypical antipsychotics and other active substances such as mood stabilizers, antidepressants, anxiolytics, etc. to improve the treatment of mental disorders.

This research of cyclobutane-1,3-dicarboxylic acid compound is an important intermediate of the agonist, this paper aims to design and open up a synthetic route. The cyclobutane-1,1-dimethoxy -3, 3-isopropyl ester as a raw material, the first converted it to a ketal, then occurrence of the Wittig reaction with methoxymethyl triphenyl phosphine chloride, after reaction with 3N HCl, Methyl off, into an aldehyde group, and then through the oxidation reaction, the aldehyde group was converted to a carboxyl group, then reacted with methanol, sodium hydroxide into sodium salt, the final hydrolysis decarboxylation to give the title compound. After a total of six steps, to give cyclobutane-1,3-dicarboxylic acid. The yield was 38%.

The greatest strengths of the route is that the reaction conditions are calm and easy to control, the solvent of the experiment will be fully recovered, higher product yield and purity and post-processing easier. It is an ideal synthetic route than other routes.

Keywords: Pharmaceutical intermediates; Antipsychotics; Muscarinic M1 receptor agonist; 1,3-dicarboxylic acid cyclobutane; Synthesis

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1. 1 概述 1

1. 1. 1 抗精神病类药物简介 2

1. 1. 2 抗精神病类药物特点及作用机制 3

1. 2 选题背景及意义 3

1. 3 环丁烷类化合物合成研究现状 3

第二章 文献综述 5

2. 1 路线一 5

2. 2 路线二 6

2.3 路线三 6

第三章 实验部分 7

3. 1 试剂及仪器设备 8

3.1.1试剂 8

3.1.2仪器 8

3.2化合物的合成 8

3.2.1 化合物2的合成 9

3.2.2 化合物3的合成 9

3.2.3 化合物4的合成 10

3.2.4 化合物5的合成 12

3.2.5 化合物6的合成 14

3.2.6 化合物7的合成 14

3. 3化合物核磁谱图 16

3. 3. 1 化合物2核磁谱图 16

3. 3. 2 化合物5核磁谱图 18

3. 3. 3 化合物7核磁谱图 20

3. 4本章小结 21

第四章 总结 22

4. 1 结论 22

4. 2 合成路线总结 22

4. 3 分析讨论 22

第五章 课题展望 23

参考文献 24

致 谢 26

附录：实验中的英文缩写及其译名 27

第一章 引 言

1.1 概述

近年来，精细化工是整个化工行业中发展速度最快的行业之一，其中最重要的门类主要有农药、医药及其中间体工业，而在所有工业中制药工业发展速度较快，呈现出不断上升的趋势^[1,2]。随着科技的飞速发展，许多新型的药物源源不断地被研究员开发出来，造福着人类社会。

上世纪90年代，全球医药产业发展的势头正劲，许多重要的医药产品增长了大约有4倍^[3,4]。数十年来，全球医药市场一直保持着高速、稳定的发展^[5-9]。在国内，我国医药及其中间体工业一直处于持续、稳定、快速的发展阶段。2010年，医药工业完成的总产值为12427亿元，其增长速度快于GDP和全国工业平均增长速度。2011年，全国医药工业实现销售总产值达到15025亿元，较2010年增长了28.7%。与此同时，我国GDP增长率在2011年仅为9.2%，由此数据表明多年来我国的医药产业增长率高于GDP总增长率的趋势一直在平稳地保持着。2013年，世界经济开始缓慢恢复，国内宏观经济增长速度变缓的背景下，医药工业却继续保持着较快的增长。我国的医药行业也因此受到了越来越多的关注，在国民经济中占据着越来越重要的位置。因此，医药及其中间体的发展必将主导目前药物研究的发展。

剩余内容已隐藏，请支付后下载全文，论文总字数：18752字