摘 要

素立芬新是由日本山之内公司开发的，在2004年获得ＦＤＡ批准的M受体拮抗剂，用于治疗主要症状为尿频，尿急的膀胱过度活动症。而随着我国慢慢进入老龄化社会，该病的发病率也一路走高，因此研究其合成路线有重要意义

本文参考相关文献，以苯乙胺为起始原料通过酰化，环合，还原，拆分合成(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的路线。研究了以苯乙胺为原料，用苯甲酰氯酰化的工艺条件、Bischer-Napieralski反应合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉的工艺过程；1-苯基-3,4-二氢异喹啉还原得到1-苯基-1,2,3,4 - 四氢异喹啉的方法； 1-苯基-1,2,3,4 - 四氢异喹啉的拆分条件等，通过研究得出如下结论：

1.在酰化反应过程中，最佳配比为苯乙胺：NaHCO3:苯甲酰氯1：1：1.1(摩尔比)，最佳反应温度为25℃，最佳反应时间为4小时以上；

2.在环合反应过程中，反应物最佳摩尔比为：N-苯乙基-苯酰胺：三氯氧磷：五氧化二磷=1:11:0.35 ；最佳反应温度为125℃，最佳反应时间为3小时以上；

3.在还原反应过程中，最佳配比为1-苯基-3,4-二氢异喹啉：NaBH4=1:2.2，最佳反应时间为16小时以上；

4.在手性拆分过程中，溶剂为异丙醇：水=7:3，1-苯基-1,2,3,4四氢异喹啉：D-酒石酸=1:0.72（质量比），在室温下反应，最佳反应时间为90分钟以上。

关键词：苯乙胺，素立芬新，1-苯基-3,4-二氢异喹啉，Bischer-Napieralski反应，（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉

Abstract

Solifenazine was developed by Yamanei Corporation in Japan. In 2004, it received an FDA-approved M-receptor antagonist for the treatment of urinary urgency and overactive bladder. As China slowly enters an aging society, the incidence of this disease is also rising. Therefore, it is of great significance to study its synthetic route.

In this paper, we refer to the relevant literature and use phenylethylamine as starting material to synthesize (S)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline by acylation, cyclization, reduction and resolution. The process of synthesizing 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline using Bischer-Napieralski reaction process with phenylethylamine as the raw material, acylation with benzoyl chloride, and 1-phenyl-3,4 were studied. Reduction of dihydroisoquinoline to 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; resolution of 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Conditions, etc., through the study to draw the following conclusions:

1. In the acylation reaction, the best ratio is phenethylamine: NaHCO3: benzoyl chloride 1:1:1.1 (molar ratio), the best reaction temperature is 25 °C, and the best reaction time is more than 4 hours;

2. During the cyclization reaction, the optimal molar ratio of the reactants is: N-phenylethyl-benzamide: phosphorus oxychloride: phosphorus pentoxide = 1:11:0.35; the best reaction temperature is 125°C. The best reaction time is 3 hours or more;

3. During the reduction reaction, the optimal ratio is 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline: NaBH4=1:2.2, and the optimal reaction time is more than 16 hours;

4. In the process of chiral resolution, the solvent is isopropanol:water=7:3, 1-phenyl-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline: D-tartaric acid=1:0.72 (mass ratio ), The reaction at room temperature, the best reaction time is 90 minutes or more.

Key words

Phenylethylamine,Solifenacin , 1-Phenyl-3,4-dihydroisoquinoline, Bischer-Napieralski Reaction,(S) 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

目 录

第1章 绪论

1.1 前言

第2章 实验部分

2.1 实验原料

2.2 实验仪器

2.3 Ｎ－苯乙基苯-甲酰胺的合成

2.3.1 Ｎ－苯乙基苯-甲酰胺实验室合成步骤

2.3.2 实验过程中的关键点记录

2.3.3 其他实验方案的比较

2.4 1-苯基-3，4-二氢异喹啉的合成

2.4.1 1-苯基-3，4-二氢异喹啉的实验室合成步骤

2.4.2 实验过程中的关键点记录

2.4.3 其他实验方案的比较

2.5 １-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成

2.5.1 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的实验室合成步骤

2.5.2 其他实验方案的比较

2.6 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

2.6.1 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的实验室合成步骤

2.6.2 其他实验方案的比较

第3章 结果与讨论

3.1 Ｎ－苯乙基-苯甲酰胺的合成条件研究

3.2 1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成条件研究

3.3 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成条件研究

3.4 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成条件研究

第4章 结论

参考文献

致谢

第1章 绪论

1.1 前言

索非那新１-Ｓ-苯基-１,２,３,４-四氢异喹啉-２-甲酸-３-Ｒ-奎宁环酯是一种用来治疗膀胱过度活动症的M受体拮抗剂。由日本山之内公司开发，在临床上有良好的治疗效果。对于膀胱过度活动症，它是一种常见于中老年与女性患者的泌尿系统疾病，常见症状有尿频，尿急。而由于我国已进入老龄化社会，经过研究报道的数据显示，有确切症状的的成人膀胱过度活动症的发病率为5. 9% , 年龄在40 岁以上的人群则已达到11. 3%, 而我国台湾地区约有33%的女性有膀胱过度活动症症状，我国的膀胱过度活动症患者的群体正日益增大。尽管该病的发病率很高，但是目前业界对它的发病机理并没有一个统一的认识，一个可能的因素就是相关受体功能异常，相对应的治疗方案就是对相关受体的阻断抑制。由于多方面的原因，数量如此巨大的膀胱过度活动症患者却没有得到有效治疗，这对医药市场是一个挑战也是一个机遇。

在膀胱过度活动症的药物治疗中发现通过抑制M受体来控制膀胱逼尿肌的收缩可以有效缓解病症，它主要通过阻断相对应的受体结合, 来降低膀胱的异常兴奋及抑制逼尿肌不稳定收缩。该类药物的典型代表就是索非那新。索非那新能选择性地松弛膀胱逼尿肌 , 减少以往的抗胆碱能药所出现的全身副作用 。商品名为Vesicare，由日本山之内公司开发，2004年８月首次在荷兰德国英国法国及丹麦同步上市．2004年11月获ＦＤＡ许可^[1]．其他相似药物还有诺华公司的达非那新等Ｎ．Mealy等^[2]设计了索非那新的合成路线但其中缺乏具体的实验步骤．同时多篇外国专利^[3-5]具体地报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法．其中均直接用到了一个重要的药物中间体即(S) -1-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉。手性四氢异喹啉是一类非常重要的生物碱分子，它不仅是很多天然产物分子的核心骨架，也是合成很多药物分子的重要中间体, 四氢异喹啉是杂环稠环系统，其在稠环分子中含有位于2处的杂原子“N”。 这些异喹啉是药物开发分子中最重要的中间体。 这些也是生物碱类化合物中的一个重要类别，它们表现出广泛的生物学特性。目前发现的主要特性有抗肿瘤活性，代表化合物是海鞘素；抗病原微生物活性，代表化合物是乌头碱；抗炎作用，代表化合物是 四氢异喹啉衍生的异硫脲类化合物；中枢神经系统作用，代表化合物是马齿苋酰胺。各种天然产物具有四氢异喹啉及其衍生物如仙人掌生物碱（peyoruvic acid），哺乳动物生物碱（salsoline caroboxilic acid） ，esteinascidine family（ET743）和螺 - 苯并喹啉生物碱（parfumine)^[15-21]

查阅现有的文献，发现四氢异喹啉的合成方法主要有三种，分别是pictet-splengler reaction，Bischler-napieralski reaction，Pomoanz-Fistsch reaction。方法一是β芳香乙胺与醛的脱水缩合再环化，方法二是N-苯乙基酰胺在无水惰性溶剂下与脱水剂共热，发生脱水环化。方法三由于原料易得性的问题以及合成路线及操作复杂，不适合工业化不予讨论。

综上所述，方法一和二比较适合，而由于一中需要酸性，加热条件，所以选择方法二，在考虑到目标化合物的结构，我们选择以β-苯乙胺为起始底物，设计合成路线如下图所示：

第2章 实验部分

2.1 实验原料

2.2 实验仪器

2.3 Ｎ－苯乙基-苯酰胺的合成

2.3.1 Ｎ－苯乙基-苯酰胺实验室合成步骤

量取5.00ml的苯乙胺加入装有尾气吸收装置以及回流回流冷凝管的三口瓶中，再称取3.50g的碳酸氢钠加入瓶中。然后加入50ml的甲苯溶解，在机械搅拌1-2分钟后，在冰浴条件下缓慢滴加5ml苯甲酰氯；苯甲酰氯滴加完毕后，在持续搅拌下反应3小时左右，溶液会慢慢变白稠，生成大量白色沉淀；反应过程中用薄层色谱法（TLC）对反应程度进行跟踪，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1的混合液。反应结束后进行抽滤，得到含有一定量碳酸氢钠的粗产物，将滤饼在5倍量水中搅拌一段时间进行水洗，以去除碳酸氢钠。水洗完成后抽滤，取滤饼真空干燥，得纯净产物，作为原料用于下一步反应，产率大于等于百分之九十五。

2.3.2 实验过程中的关键点记录

在上一步描述的N-苯乙基-苯酰胺的实验室合成过程中，有一些细节上的操作对实验结果尤其是产率产生了一些不可忽视的影响。在此记录下来以供实验有良好的可复现性。

在反应过程中的搅拌过程：因为苯乙胺和苯甲酰氯的反应随着反应的进行会使整个体系变得愈加稠密，导致搅拌会变得愈加困难。对应的解决办法是选择较大的搅拌子，或者改用机械搅拌而不是磁力搅拌器。另外要注意观察反应过程中的搅拌状态，当搅拌速度下降时，动态的调节搅拌速度。

苯甲酰氯的滴加过程：在实施步骤的描述中，使用了缓慢一词，这意味着苯甲酰氯的滴加速度确实对反应造成了不可忽视的影响。实验中需要尽量放慢滴加速度，这是因为反应放热，升高了体系反应温度会导致一些不必要的副反应。

2.3.3 其他实验方案的比较

根据文献^[22]描述,采用的是苯乙胺和苯甲酸反应的体系，在我们的实验步骤中改用苯甲酰氯替换苯甲酸，这是由于酰氯中氯原子有吸电子效应，增强了碳的亲电性，比相应的羧酸反应活性更强，有利于反应的进行。另外，对于溶剂的选取，在水作为溶剂时虽然能简化后处理过程（避免了洗去有机溶剂这一步骤），但是由于酰胺在水中易水解（降低了产率），且由于反应是放热反应，所以需要更严格的控制温度，一般在5℃以下。这些难度给产率造成了挑战，因此，选择采用甲苯而不是水作为溶剂。关于酰胺化中催化剂的选取则采用了碳酸氢钠催化，便宜易得，无毒，还能吸收反应的副产物氯化氢。

2.4 1-苯基-3，4-二氢异喹啉的合成

2.4.1 1-苯基-3，4-二氢异喹啉的实验室合成步骤

取22.78ml的三氯氧磷试剂倒入圆底烧瓶中，慢慢升温到80℃，升温完成后接着向圆底烧瓶中继续加入1.75g的五氧化二磷，开动磁力搅拌器进行搅拌，并继续升温至125℃，然后取上一步骤中的N-苯乙基-苯酰胺5g,分批次加入烧瓶中，加完之后进行冷却回流。反应过程中用薄层色谱法（TLC）进行跟踪，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1的混合液，反应液点板；确认反应完成并蒸馏除去三氯氧磷后，将热的反应溶液倒入冰中，在冰浴条件下，加入饱和的氢氧化钾溶液，调节PH至8左右。接着加入适量的甲基叔丁基醚，对产物进行多次萃取，直至点板水层无产物。合并多次萃取后的有机相，干燥浓缩得到淡黄色的油状产物，若颜色较深，加甲醇进行溶解后，加入活性炭脱色。

2.4.2 实验过程中的关键点记录

这一步的合成过程中温度控制是关键，且要严格控制无水环境，因为三氯氧磷遇水会剧烈水解生成磷酸或磷酸酯。反应温度较高，也要注意安全性问题

2.4.3 其他实验方案的比较

在文献^[22]中，描述了这一实验步骤的具体过程，但在后处理的过程中采用的方案如下：加入水以溶解沉淀的磷酸盐。 然后用氯化氢加入甲苯萃取。 在冰冷条件下，使用20％氢氧化钠将含水部分调成碱性。 产物再次用甲苯萃取，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到92％黄色粘性液体。我们对上述方案进行简化，调节PH后，直接使用甲基叔丁基醚进行萃取。另外对于环合剂的选取，在张毅教授的文献^[12]中做了探讨,具体考察了三氯氧磷，五氧化二磷，以及多聚磷酸在环合反应中的催化效果，由于三氯氧磷在水中会剧烈水解，要求严格的无水环境，且会造成设备腐蚀，造成一定的安全性问题，而五氧化二磷为固体，要在高温下才能与反应物反应，然而温度升高，造成了反应体系的粘度上升，搅拌会变得困难。因此选择了多聚磷酸这种脱水剂作为最终的环合催化剂，综合考虑下，多聚磷酸确实更为合适，但是由于实验室条件所限，最终实际的实验验证采用的是文献^[22]的方案。当具体的应用于生产使可以使用多聚磷酸。

2.5 １-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成