摘 要

通过改进萘普生车间的工艺，目标是增加产量和提高市场竞争力。根据2015版GMP要求，对萘普生原料药生产车间进行了改进设计。该方法是通过1,2-芳基迁移重排合成合成萘普生，并使用6-甲氧基-2-丙酰基萘作为原料，通过卤化铜羰基α-卤化，产物不经分离提纯，与新戊二醇发生缩酮化反应，该产品不需要进行拆分。通过缩酮化产物在催化作用下发生重排，产物直接水解生成最终产品。

本文通过对目前制药行业，相关法律法规和设计标准的调查，结合自己的专业知识，按照萘普生的生产工艺，设计一个符合清洁生产工厂，标准。该设计的主要内容包括萘普生车间工艺设计的基础，工艺路线示范，工艺流程设计，物料衡算，能量衡算，工艺装备选择，处理工艺“三废”及其综合利用。并完成设计图纸，包括工艺流程图，生产车间总平面图，生产车间压差平面图，产品储罐图和反应釜装配图。设计结果对我国现有制药企业洁净车间的设计具有一定的参考意义以及参考方向。

【关键词】萘普生 ； 生产工艺 ； 车间设计

ABSTRACT

Through improving the process of naproxen workshop, the aim is to increase output and enhance market competitiveness. According to the requirements of the 2015 edition of GMP, the improved design of naproxen workshop is carried out. The process is to synthesize Naproxen by 1,2- aryl migration rearrangement synthesis, and 6- methoxy -2- malonyl naphthalene is used as the raw material. Through the carbonyl halide halogenation of copper halide, the ketonation reaction occurs directly with the new amyl glycol. The product does not need to be separated. The rearrangement of the product under the catalysis and the rearrangement of the product through the hydrolysis and the final acidification of naproxen.

In this paper, through the investigation of the current pharmaceutical industry, the relevant laws and regulations and design standards, combined with their own professional knowledge, in accordance with the production process of naproxen, the design of a clean production factory which is in line with the standard. The main content of this design includes the basis of the process design of naproxen's workshop, the demonstration of the process route, the design of process flow, the calculation of material balance, the balance of energy, the selection of technology and equipment, the treatment of "three wastes" and its comprehensive utilization. And complete the design drawings, including process flow chart, production workshop general layout drawing, production workshop air supply pipeline plane layout, product pressure storage tank and main equipment assembly drawings. The design results are of some reference significance to the design of clean workshop for our current pharmaceutical enterprises.

【Key Words】 dl-naproxen ； Production process ； Workshop design

目录

第1章 绪论 1

第2章 产品概述 2

2.1 产品说明 2

2.1.1 产品名称 2

2.1.2 化学结构 2

2.1.3 理化性质 2

2.2药理毒理及临床应用 2

2.2.1药理毒理： 2

2.2.2 临床应用 3

2.2.3 合成路线选择 3

第3章 设计依据 4

3.1 设计规范 4

3.2 工艺步骤 4

3.2.1 6-甲氧基-2-(2-溴丙酰基)-萘的合成 4

3.2.2 萘普生的合成 4

3.3 设计条件 4

第4章 流程设计及工艺说明 5

4.1 工艺流程设计 5

4.1.1 工艺流程图简图 5

4.2 工艺叙述 6

4.2.1 6-甲氧基-2-(2-溴丙酰基)-萘的合成 6

4.2.2 萘普生的合成 6

第5章 物料衡算 7

5.1 生产要求 7

5.2 设计基础数据 7

5.3 操作工时及生产周期 8

5.4 物料衡算 9

5.4.1 萘普生的合成 9

5.4.2 中间体6-甲氧基-2-（2-溴酰基）萘的合成 10

第6章 能量衡算 12

6.1 能量衡算简介 12

6.1.1 热量衡算的主要依据 12

6.1.2 设备的热量平衡方程式 12

6.2 化学反应热的计算原理 13

（2）用标准燃烧热求q0r 13

（3）标准燃烧热的计算 13

（4）q0c和q0f 换算 13

（5）状态变化热(Qp) 13

6.3 能量衡算 14

6.3.1 比热容的计算 13

6.3.2 燃烧热 15

6.3.3 熔融热 15

6.3.4 溶解热 16

6.3.5 每步反应的能量衡算 16

第7章 主要设备的选型与计算 20

7.1 计量罐 20

7.1.1 15%盐酸溶液计量罐 20

7.1.2 40%液碱溶液计量罐 20

7.1.3 甲醇溶液计量罐 20

7.2 反应釜 20

7.2.1 6-甲氧基-2-（2-溴酰基）萘合成反应釜 21

7.2.2 萘普生合成反应釜 22

7.3 过滤、洗涤、干燥器 22

7.4 换热器 23

7.5 接收器 23

1、 6-甲氧基-2-（2-溴酰基）萘合成溶媒回收罐 23

2、 萘普生合成溶媒回收罐 23

第8章 厂房选址及布局 25

8.1 厂址选择的基本原则 24

第9章 车间布置设计 26

9.1车间布置的目的及设计特点 25

9.2车间组成 25

9.3车间布置设计 26

第10章 劳动组织 27

10.1人员配置 27

10.2主要工段定员 27

第11章 环境保护、三废处理及安全生产 28

11.1环境保护 28

11.2三废处理 28

11.2.1有机溶剂回收、循环利用 28

11.2.2废水处理 29

11.3 安全生产 29

第12章 总结 30

参考文献 31

致 谢 33

第1章 绪论

萘普生自上世纪70年代问世以来已经成为一种非常重要的甾体消炎镇痛药，由Syntex公司开发，有非常良好的镇痛、消炎、解热的作用。其抗炎作用是泰国松的11倍，阿司匹林的7倍，解热作用比阿司匹林高22倍，因此它在抗炎和镇痛药物中占有非常重要的地位^[1]。 主要用于治疗风湿性，类风湿性关节炎，各种类型的风湿性肌炎，骨关节炎，强直性脊柱炎，肩周炎等，以及由此引起的各种疼痛，具有良好的止痛解热作用^[10]。而且其药效长、计量小、毒副作用小、口服吸收完全，是一种非常优秀的产品，在临床上得到了广泛的运用。

科技的不断发展和人们对于健康的要求逐渐加强使得制药工业和制药技术必须不断符合新时代人民的生活需要。现今政府对于制药行业的监管控制力度不断加强，需要药企对法律法规遵从的要求也更加严格^[8]。 尤其是对于制药工厂、制药企业车间的设计，环境的变化要求从事制药设施的技术术人员从多个方面和角度不断地满足世界制药标准的变化和趋势，满足药品复杂生产过程的要求以及药品质量的不断提高。

目前，国内厂房设计主要可供参考的标准有以下几部规程：《药品生产质量管理规范》，《制药质量体系及GMP的实施》，《药品生产验证指南》，《洁净厂房设计规范》等可参考的资料和标准。本文通过对现行药企行业的调查，查阅调研制药行业的法律法规和设计规范，结合自身的专业知识，针对萘普生原料药生产工艺流程，设计符合行业规范的生产洁净厂房，并且完成厂房设计说明书，希望能够为我们制药行业的厂房设计提供一定参考。

第2章 产品概述

2.1 产品说明

2.1.1 产品名称

中文名：萘普生

化学名：S-( )-2-(6-甲氧基-萘基)丙酸

英文名：Naproxen

2.1.2 化学结构

结构式：

分子式：C₁₄H₁₄O₃^[7]

2.1.3 理化性质

萘普生的作用机制与阿司匹林类似，可显着抑制前列腺素合成酶的产生，从而阻断炎症介质^[2]。 同时对血小板粘附和聚集也有一定的抑制作用，可能导致出血症状。萘普生缓释剂释放慢，生物利用度好，药物进入肠道碱性环境下缓慢释放，缓释片以及胶囊每天仅需服用一次，血浆药物浓度相对稳定，可在24小时以内持续稳定地产生镇痛作用。

2.2药理毒理及临床应用

2.2.1药理毒理：

与其他非甾体消炎药类似，萘普生可抑制环氧合酶-2（COX-2）活性，减少前列腺素的合成，减少炎症反应，并抑制磷酸二酯酶（PDE）活性。通过抑制磷酸二酯酶，可以提高细胞中cAMP的浓度，从而使稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜的溶酶体释放，抑制炎症反应。通过抑制花生酸四环氧化物系统抑制前列腺和血小板的产生;抑制脂氧合酶，从而可导致白三烯的形成，尤其抑制白三B4;抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取，导致花生四烯酸的数量减少^[3]。

该药的基本功能是抑制体内前列腺素（PG）的合成。 PG广泛分布于人体的各种组织和体液中。大多数细胞有能力合成PG。 PG具有高度生物活性，参与发热，疼痛，炎症，血栓形成，快速过敏，保护胃粘膜和维持肾血流等许多生理和病理过程^[4]。 PG的前体是（AA），游离的花生四烯酸分别通过环氧合酶和5-脂氧合酶的途径进一步代谢成PG，血栓素（TXA2）和白三烯（LT）。解热药，止痛药和抗炎药抑制环氧合酶活性，从而阻止PG的合成^[6]。

2.2.2 临床应用

萘普生主要用于治疗风湿性，类风湿性关节炎，各种类型的风湿性肌炎，骨关节炎，强直性脊柱炎，肩周炎等，以及由此引起的各种疼痛，具有良好的止痛解热 影响。 此外，其疗效长，量少，毒副作用小，口服吸收完全。 它是一种非常优秀的产品，并在临床上得到了广泛使用^[5]。

2.2.3 合成路线选择

随着合成工艺以及生产技术的不断改进与提升，至今已有多种不同的并且优良的合成路径。如对映体法和分子内重排诱导法，这两种方法较为传统，存在着比较大的问题，这些方法会消耗大量的溶剂，成本较高，产生的废液也较多，污染问题较为严重^[10.11]。之后又产生了不对称催化法，该方法合成路线短，反应速度快，也较为环保，美中不足的是其成本较高且催化剂难以循环使用。另外还有比较有名的一锅重排法，其特点是成本低廉，操作简便，收率也较高^[12]。

本设计采用了1,2-芳基迁移重排合成法，该方法收率较高，中间步骤较少，副产物较少，可以大大缩短反应时间，提高生产效率，并且每一步都有对废水废液的处理进行详细的分析，更加符合绿色生产的宗旨^[13]。

第3章 设计依据

3.1 设计规范

依据《药品生产质量管理规范》2010版、《洁净厂房设计规范》和《环境保护法》。

3.2 工艺步骤

本次萘普生的工艺设计共分为4步。

3.2.1 6-甲氧基-2-(2-溴丙酰基)-萘的合成^[3]

以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料，与溴化铜反应生成^[16]

3.2.2 萘普生的合成

萘普生

3.3 设计条件

本设计为年产10万吨萘普生原料药厂房车间设计，终产品萘普生的纯度为99.0%，原料6-甲氧基-2丙酰萘的投料富余系数为1.05，反应转化率均为100%，假设其它中间体及最终产品收率均为92.0%，且各工段粗品纯度为99.0%。每年工作日为300天，每天24小时连续运行^[17]。

第4章 流程设计及工艺说明

4.1 工艺流程设计

4.1.1 工艺流程图简图

6-甲氧基-2-丙酰基萘 溴代

甲醇 溴化铜

过滤

热甲醇 淋洗

减压回收

二甲苯 新戊二醇 保温反应

对甲苯磺酸

升温回流

氧化锌 降温水洗

液碱 水解回流

脱色过滤

盐酸 调节PH

冷却过滤

洗涤干燥 成品

4.2 工艺叙述

4.2.1 6-甲氧基-2-(2-溴丙酰基)-萘的合成

将6-甲氧基-2-丙酰基萘与甲醇、溴化铜混合，在搅拌下升温回流4小时，趁热过滤，用热甲醇淋洗滤饼，滤液用水浴减压回收溶剂至干^[3]。

4.2.2 萘普生的合成

在剩余物中加入二甲苯、新戊二醇、对甲苯磺酸，140℃加热搅拌3小时。反应完全后降温至120℃加入氧化锌，再升温至140℃回流3小时。重排反应结束后降温至80℃，水洗两次。回收二甲苯至干，水解回流反应4小时，调节PH至7-8，水层加入活性炭脱色30min，过滤，滤液用盐酸调节PH至1，冷却至5℃左右保持30min，过滤洗涤干燥，得萘普生粗品^[3]。

第5章 物料衡算

5.1 生产要求

本设计为年产10万吨萘普生原料药车间厂房设计，终产品萘普生的纯度为99.0%,原料6-甲氧基2-丙酰基萘的投料富余系数为1.05，反应转化率均为100%，假设其它中间体及最终产品均无损失。每年工作日为300天，每天24小时连续运行^[18]。

5.2 设计基础数据

表5.1 原辅料及中间体的相对分子质量

5.3 操作工时及生产周期

表5.2 操作工时与生产周期表

本次设计物料衡算按照一个生产周期22.5小时为基准计算，年工作时间300×24=7200。年生产批数为7200/22.5=320批。萘普生年产量为10万吨，则每批100000000÷320=312500Kg

5.4 物料衡算

5.4.1 萘普生的合成

每批萘普生的产量为312500 kg，收率为92.0%，且萘普生的纯度为99.0%，则萘普生实际产量为：312500×99.0%÷92.0%=336277kg