摘 要

肿瘤光动力治疗（PDT）具有选择性好、、毒性低等优点，是手术、化疗和放疗等传统疗法之后的一种新型肿瘤治疗方式，但由于其自身的一些局限影响了它的进一步推广使用，这其中最为关键的就是未能找到理想的光敏剂。

氟硼二吡咯（BODIPY）染料已发展成为一个具有多种用途的化合物，可与卟啉类化合物相媲美。通过卤化（溴化或碘化）之后的重原子效应，BODIPY的三重态量子产率大大提高，是一种有效的光敏剂，但同时也会导致其生物暗毒性增加，存在潜在的风险。

针对上述问题，本论文利用大位阻效应和氮杂共轭效应，设计了新型Aza-BODIPY光敏剂NBDP-BDP分子结构，避免掺杂重原子就能得到安全有效的BODIPY光敏剂。并制定出了以Adol缩合反应、Michael加成反应、偶联反应、氟硼化反应、Vilsmeier-Haack反应等为主的合成途径，通过对于反应条件的优化，最终成功合成了目标产物。

关键词：BODIPY 光动力 光敏剂 有机合成

Study on the synthesis and photodynamic behavior of large sterically hindered heavy atom-free BODIPY oligomers

Abstract

Photodynamic therapy (PDT) shows the advantages of good selectivity and low toxicity. It is regarded as a new cancer treatment method after traditional cancer therapy, such as surgery, chemotherapy and radiotherapy, however, it has its own drawbacks. Further promotion, the most critical of these is the failure to find the ideal photosensitizer.

Boron-dipyrromethene (BODIPY) has been developed into a compound with a variety of uses comparable to porphyrins. Through the halogenation and heavy atomic effects, the triplet quantum yield of BODIPY is greatly improved, becoming a suitable photosensitizer, but it also leads to an increase in dark toxicity, posing a potential risk.

Aiming at solving the above problems, this thesis designed the molecular structure of the novel Aza-BODIPY photosensitizer NBDP-BDP by using the large steric hindrance effect and the nitrogen conjugation effect, and avoiding the doping of heavy atoms to obtain a safe and effective BODIPY photosensitizer. A synthetic route based on Adol condensation reaction, Michael addition reaction, coupling reaction, fluoroboration reaction, Vilsmeier-Haack reaction and so on was developed. The target molecule was successfully synthesized by optimizing the reaction conditions.

Key Words: BODIPY; PDT; Photosensitizer; Organic synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 引言 1

1.1.1 全球癌症形势 1

1.1.2 癌症治疗方式 1

1.2 光动力治疗 2

1.2.1 光动力过程的化学机理 2

1.2.2 光动力治疗的生物学机理 3

1.2.3 光动力治疗的独特优势与限制 3

1.3 光敏剂 4

1.3.1 理想光敏剂满足条件 4

1.3.2 光敏剂发展历史 5

1.4 BODIPY光敏剂及其修饰方法 7

1.4.1卤化和重原子效应 7

1.4.2 短波长BODIPY光敏剂 8

1.4.3 长波长BODIPY光敏剂 8

1.4.4 可激活的BODIPY基光敏剂 9

1.4.5 利用计算平台优化BODIPY结构 10

1.5 选题意义及研究内容 10

第二章 大位阻无重原子BODIPY的合成 12

2.1 引言 12

2.2 分子设计 12

2.3 实验原料和仪器 13

2.3.1 实验原料 13

2.3.2 实验仪器 14

2.4 实验方法与步骤 14

2.4.1中间体NBDP的制备流程 15

2.4.2 制备中间物NBDP-CHO的制备流程 15

2.4.3.目标产物NBDP-BDP的制备流程 19

2.5 实验结果与讨论 21

2.5.1 合成过程讨论及注意事项 21

2.5.2 分子结构表征 21

2.5.3 结构分析 错误!未定义书签。

第三章 大位阻无重原子BODIPY的光动力分析 错误!未定义书签。

第四章 总结与展望 23

4.1总结 23

4.2展望 23

参考文献 24

致谢 27

第一章 绪论

1.1 引言

1.1.1 全球癌症形势

近半世纪以来，癌症（恶性肿瘤）的发病率日益增高。据世界卫生组织报告，2018年全球有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例^[1]。其中，女性发病率最高的是乳腺癌，男性发病率最高的是肺癌^[1]。由国际癌症研究机构公布的2016年数据可知，癌症负担逐渐由发达国家向发展中国家转移，发展中国家癌症新发病例占全球57%，癌症死亡病例占全球65%^[2]。

1.1.2 癌症治疗方式

恶性肿瘤治疗学经过了长期的历史发展与演变，到目前为止，主要有三种治疗方式，即外科手术、放射治疗和化学治疗^[3]。手术、放疗、药物这三种方法各有优点，相互补充，但也各自存在局限性以及副作用，比如靶向性较低，复发性较高等^[5]。更关键的是都还未能做到根治恶性肿瘤，即使是效果最好的手术治疗，五年后存活率依旧在30%以下。与此同时，这些传统方式也无法兼顾患者本身的生命质量，比如化学治疗可能具有心脏毒性和致畸作用，放射治疗会影响造血功能和肌肉。因此，为了早日攻克癌症的难关，更加有效且健康地根治恶性肿瘤，研究人员又研究开发了许多新兴的肿瘤诊断与治疗方法与思路，如肿瘤的生物免疫治疗、光治疗、化学动力治疗等等。

其中，光治疗主要包括光动力治疗（Photodynamic therapy, PDT）以及光热治疗（Photothermal therapy, PTT）^[4,5]。PDT具有低毒性、高选择性、低侵入性、无抗药性等优点，还可以同化疗、放疗等协同作用，也可通过对光敏剂的靶向性设计进一步提高肿瘤治疗效果，具有广阔的应用前景^[6,7]。

1.2 光动力治疗（Photodynamic therapy, PDT）

PDT作为一种利用光和光敏剂（Photosensitizer, PS）发生的光化学及光生物过程，它的基本过程如下：首先对患者进行局部或系统PS给药，经过一段时间，PS选择性富集于病变部位（可通过观测病变部位是否有荧光确定是否成功给药）；然后利用特定波长的光源照射病变部位，PS分子吸收光子能量产生大量活性氧物质（Reactive Oxygen Species, ROS），可通过直接杀死病变部位肿瘤细胞或者引发机体的其他生物反应，从而达到治愈病变的效果。

1.2.1 光动力过程的化学机理

PDT的三个重要因素是光敏剂、光及肿瘤组织中的氧^[8,9]。其光化学微观机理如图1-1所示，在适当光照下，光敏剂吸收光子获得能量，从基态（S₀）跃迁到第一单重激发态（S₁），再通过系间窜越（ISC）转换为第一三重激发态（T₁）后，与生物底物产生光化学反应，产生ROS来杀死肿瘤细胞^[10]。其中还可分为Ⅰ型（Type Ⅰ）和Ⅱ型（Type Ⅱ）两种不同的机制^[11]。在Ⅰ型中主要发生物质间电子转移过程，处于T₁态的光敏剂通过电子转移使生物基底物转变成自由基，这些自由基可再与水、O₂相互作用产生羟基自由基、超氧阴离子自由基，杀死肿瘤细胞。在II型中则是能量传递模式，处于T₁态的光敏剂直接将能量转移给周围的O₂，使其直接转化为具有细胞毒性的¹O₂，杀死肿瘤细胞^[12]。

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