摘 要

非尼拉敏和氯苯那敏是两款市面上比较常用的抗组胺药物。它们可以用于治疗、预防一些过敏性疾病和炎症，在临床上具有一定的药理特性，应用广泛。

本文首先对过敏、过敏的原因、组胺和抗组胺药进行了简要的介绍。接着对非尼拉敏与氯苯那敏的药理作用、合成方法做了一系列的介绍。这些合成方法存在着一些缺陷：反应条件较为严苛、催化剂太过昂贵、收率不高、实验的危险系数较大等。这使得我们想用更好的方法来合成这两种药物。我们通过由市面上购得N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺，与氯乙烯基镁、二甲胺，在同一个体系中反应生成3-（二甲基氨基）-1-（2-吡啶基）-1- 丙酮。然后在室温下与水合肼缩合，再用碘苯二乙酯进行氧化得到药物分子原料。最后将药物分子原料再与苯硼酸以及对氯苯硼酸进行脱氮碳-碳偶联反应得到我们想要得到的两款药物。通过对溶剂、反应温度与投料比的筛选和优化，发展了反应条件更温和

、不需要催化剂的新型绿色合成方法。

关键词：非尼拉敏 氯苯那敏 脱氮碳-碳偶联

ABSTRACT

Pheniramine and chlorpheniramine are two commonly used antihistamines on the market. They can all be used to cure and prevent a series of allergic diseases as well as some inflammation. In clinical practice, they are widely used.

In this paper, we first briefly introduced allergies, the causes of allergies, histamine and antihistamines. And then we made a series of introductions about the pharmacological effects of pheniramine and chlorpheniramine, and the previous synthesis methods of these two drugs. After understanding these synthetic methods, we found that these methods have some shortcomings: harsh-reaction conditions, expensive catalyst, low yield, and high-risk factor of experiment. This makes us need a better way to synthesize these two drugs. We had bought some N-methoxy-N-methylpyridineamide, which is commercially available from the market, with chlorovinyl magnesium,and dimethylamine and in the same system to form 3-(Dimethylamino)-1-(2-pyridyl)-1-propanone. Then condensed with hydrazine hydrate at room temperature. After, we oxidized with iodobenzene to obtain a drug molecular starting material, and then with phenylboronic acid and p-chlorophenylboronic acid. The phenylboronic acid or the p-chlorophenylboronic acid undergoes denitrogenative C–C coupling reaction to obtain the two drugs we want. Through the screening and optimization of solvent, reaction temperature and feed ratio, a new green synthesis method with milder reaction and no catalyzers conditions was developed.

KEYWORDS: Pheniramine; Chlorpheniramine; Denitrogenative C–C coupling;

目 录

摘 要………………………………………………………………………………………...I

ABSTRACT…………………………………………………………………………………..II

第一章 文献综述…………………………………………………………………………..1

1.1过敏、组胺和抗组胺药………………………………………………………………1

1.2 非尼拉敏与氯苯那敏………………………………………………………………...2

1.2.1 非尼拉敏…………………………………………………………………………2

1.2.2 氯苯那敏…………………………………………………………………………2

1.3 两种药物分子的合成方法…………………………………………………………...3

1.3.1 非尼拉敏的合成方法……………………………………………………………3

1.3.2 氯苯那敏的合成方法……………………………………………………………6

1.4 本文研究的目的与内容……………………………………………………………...7

第二章 实验部分……………………………………………………………………………9

2.1 实验仪器与实验试剂………………………………………………………………...9

2.2 原料的合成………………………………………………………………………….10

2.2.1 3-(二甲基胺基)-1-(2-吡啶基)-1-丙酮的合成…………………………………..11

2.2.2 药物分子原料吡啶并三唑的合成……………………………………………..11

2.3 非尼拉敏、氯苯那敏的合成……………………………………………………….12

2.4 化合物的表征方法………………………………………………………………….13

第三章 结果与讨论………………………………………………………………………..14

3.1 实验条件的优化与选择…………………………………………………………….14

3.2 非尼拉敏与氯苯那敏合成实验的优化…………………………………………….16

3.3 其它类似物的合成………………………………………………………………….17

3.4 化合物表征数据…………………………………………………………………….18

第四章 结论与展望………………………………………………………………………..20

参考文献……………………………………………………………………………………21

附录 代表性化合物核磁共振图谱………………………………………………………..24

致谢…………………………………………………………………………………………28

第一章 文献综述

1.1过敏、组胺和抗组胺药

过敏是一种明显的异常免疫反应^[1]。在一般正常的情况下，外来物质进入到机体内部会出现两种不同的情况。第一种情况是，如果被机体识别是有用的或者是无害的物质，那么这些物质最后被机体吸收、利用或者是自然排出。但如果这些物质被识别是有害物质时，那么机体的免疫系统将会立刻作出反应，驱逐或消灭这些物质。这属于正常的免疫应答，是机体防卫体系中的一大重要功能。还有一种情况是，机体的免疫系统开始无端地攻击其他外来的无害物质。这种现象在医学上被解释为免疫应答超出了正常范围，被称作“变态反应”。这样的反应对正常的身体组织会有损害，严重时甚至会攻击机体本身组织，对人体的健康不利。临床上，我们把过敏看作是一种速发型变态反应。例如过敏性鼻炎，它表现为急性的咳嗽、打喷嚏、流鼻涕以及上颚发痒等症状^[2]。

组胺是广泛存在于哺乳类、鸟类组织中的一种活性胺类物质^[3]，是由组氨酸在脱去羧基之后形成的。当组织受到了损伤、发生了炎症或过敏反应之后，机体就会释放这种物质。在20世纪70年代，医学界在研究花粉过敏时，发现了这样一种现象：一种叫免疫球蛋白（lgE）的抗体所介导的炎性反应。当过敏原与机体接触后会产生这种抗体，然后细胞表面会吸附一部分，这样就导致了机体处于致敏状态。当人体再次接触相同的过敏源时，这些过敏原会与这种抗体进行结合^[4]，然后引起细胞脱颗粒释放出介质—组胺。

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