摘 要

1,4-二氢吡啶（1,4-DHP）是一类重要的具有广泛生物作用的杂环化合物。它的许多衍生物已被用作重要药物在全世界范围内使用。因此开发新的1,4二氢吡啶的合成方法是很有意义而且必要的，本文使用烯胺酮和联烯在醋酸银作用下一步合成1,4二氢吡啶，反应条件温和，反应快速收率高，并且反应过程伴随着磺酰基迁移。这对于二氢吡啶的合成以及构建C-S键是很有意义的。

关键词：烯胺酮 二氢吡啶 磺酰基迁移

Synthesis of Sulfone Functionalized Dihydropyridine

Abstract

1,4-Dihydropyridine (1,4-DHP) is an important class of heterocyclic compounds with a wide range of biological effects. Many of its derivatives have been used as important drugs worldwide. Therefore, the development of a new 1,4 dihydropyridine synthesis method is very meaningful and necessary. In this paper, the use of enaminone and olefin in the next step of silver acetate to synthesize 1,4 dihydropyridine, the reaction conditions are mild, the reaction is fast The rate is high and the reaction process is accompanied by sulfonyl migration. This is of great interest for the synthesis of dihydropyridines and the construction of C-S bonds.

Keywords: enaminone dihydropyridine sulfonyl migration

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1.1 二氢吡啶类化合物概述 1

1.1.2 1,4-二氢吡啶类化合物的合成 1

1.1.3 小结 6

1.2.1 烯胺酮简介 6

1.2.2 烯胺酮应用于合成杂环化合物研究进展 7

1.2.3小结 12

1.3.1 磺酰胺简介 12

1.3.2 磺酰基迁移反应研究进展 12

1.3.3小结 14

本章小结 14

第二章 实验部分 15

2.1.1 反应条件优化： 15

2.1.2 底物拓展 16

2.1.3 反应具体操作步骤 17

2.1.4 原料的合成 17

2.1.5 产物表征 18

2.2 实验试剂及仪器 23

2.2.1 实验试剂 23

2.2.2 实验仪器 23

结语 24

参考文献 25

致谢 30

第一章 绪论

1.1.1 二氢吡啶类化合物概述

二氢吡啶类化合物是一类具有极高应用价值的N-杂环骨架，是最有意义的分子骨架之一，它以其前所未有的生物学特性彻底改变了药物研究。多年来，合成化学家用易于获得的1,2-和1,4-二氢吡啶中间体的衍生物开发了多种药物分子和天然产物，具有抗癌，杀虫，止痛，抗痉挛等生物活性。部分1,4-二氢吡啶化合物已是几种已批准药物的主要骨架，其中已经被用于临床药物的有：Nicardipine，Nimodipine，Nifedipine，Felodipine（图1）等作为钙离子通道阻滞剂用于高血压和心脑血管疾病的治疗药物；二氢吡啶类化合物还与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）辅酶密切相似，后者在生物氧化还原反应中具有重要作用，使得1,4-二氢吡啶类化合物更有应用价值。因此，多年来1,4-二氢吡啶类化合物的合成一直引起众多研究人员的关注。

图1

1.1.2 1,4-二氢吡啶类化合物的合成

多年来，研究人员已经开发出多种1.4-二氢吡啶类化合物的合成方法，其中最主要的两种是通过环化反应或通过还原吡啶鎓离子来制备:

1882年，Arthur Hantzsch首次报道合成了1,4-二氢吡啶[1]。他观察到，在乙酰乙酸酯，醛和氨的一锅三组分缩合反应合成吡啶的过程中，中间体为1,4-二氢吡啶，可以容易地从体系中分离。因此这类反应首先应用于1,4-二氢吡啶的合成,因而被命名为“Hantzsch二氢吡啶合成反应”。（图2）

图2

De Lucas等人开发了一种通过2-氨基-5-甲酰基-4H-吡喃与伯胺反应合成N-取代的1,4-二氢吡啶的新方法，该方法收率适中[2]。 1,4-二氢吡啶的形成涉及相应胺的亲核进攻裂解4-氢吡喃环并随后进行6-exo-dig（6-环外-sp杂化）成环。（图3）

图3

Yao等人已经开发出一种简单，廉价有效的一锅合成1,4-二氢吡啶衍生物的方法，在室温下使用催化量的分子碘具有优异的产率[3]。首先，将苯甲醛，1,3-环己二酮，乙酰乙酸乙酯和乙酸铵室温下在乙醇中反应。在4小时内，产率为56％。为了提高产物收率并优化反应条件，以催化量（15mol％）使用分子碘，并在类似的反应条件下进行反应，得到产物，收率99％。当分子碘的量从15mol％增加到30mol％时，不仅反应时间从4小时减少到2.5小时，而且产物收率从56％提高到99％。同样，使用50mol％的碘作为催化剂，反应时间进一步降低至1.5h，但同时产物的产率降低为70％。（图4）

图4

J. H. Lee等人描述了一种使用Baker酵母在温和反应条件下合成1,4-DHP的有效方法[4]。将100mL pH 7.0磷酸盐缓冲液，5.0g D-葡萄糖和2.0g酵母提取物溶液混合在35℃加热。然后向该溶液中加入5.0g干燥活性Baker酵母和混合物。 将反应混合物在30℃下搅拌30分钟，加入乙酰乙酸酯（1.0 mmol）和乙酸铵或3-氨基巴豆腈。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用乙醚萃取。将有机层干燥并真空浓缩，得到的粗产物后用乙醚-己烷重结晶，得到纯产物，产率46％。（图5）

从D-葡萄糖到丙酮酸的糖酵解途径是已知的最普遍的代谢途径之一。在酵母中，糖酵解被认为是葡萄糖代谢分解的主要途径。根据糖酵解的概念，代谢产生的乙醛，来源于有氧条件下丙酮酸分解释。然后参与乙偶姻的形成，进行Hantzsch型反应。（图6）

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